Противогрибковые препараты: полиены, азолы, эхинокандины — классификация и применение

1. Классификация по структуре и мишени

2. Амфотерицин B

• Полиен, связывает эргостерол → поры в мембране → лизис.
• Широкий спектр: Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucor, эндемические (Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces).
• Формы: деоксихолат (дёшев, нефротоксичен), липидные (липосомальный AmBisome, липидный комплекс Abelcet) — ↓ нефротоксичность.
• Побочные эффекты: нефротоксичность, гипокалиемия, гипомагниемия, инфузионные реакции (лихорадка, озноб), анемия.
• Премедикация: парацетамол, дифенгидрамин, гидрокортизон; солевая нагрузка 500 мл до и после.
• Применение: криптококковый менингит, инвазивный кандидоз у беременных, мукормикоз.

3. Азолы

Флуконазол

• Спектр: Candida (кроме C. krusei, C. glabrata с резистентностью), Cryptococcus.
• Не работает против Aspergillus, Mucor.
• Хорошая биодоступность (90 %), пенетрация в ЦНС и глаз.
• Дозы: 400–800 мг/сут при системных микозах; 150 мг однократно при вагинальном кандидозе.
• Побочные: гепатотоксичность, удлинение QT, тератогенность.

Итраконазол

• Спектр: Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces, дерматофиты.
• Биодоступность зависит от pH (капсулы требуют кислого желудка), раствор лучше.
• Терапевтический мониторинг концентрации (TDM) — цель > 1 мг/л.
• Противопоказан при ХСН (отрицательный инотропный эффект).

Вориконазол

• Препарат выбора при инвазивном аспергиллёзе.
• Спектр: Aspergillus, Candida (включая C. krusei), Scedosporium, Fusarium.
• Нелинейная фармакокинетика; TDM обязателен (цель 2–5 мг/л).
• Побочные: нарушения зрения (фотопсии), гепатотоксичность, фототоксичность с ↑ риском плоскоклеточного рака, периостит, галлюцинации.
• CYP2C19 полиморфизм: быстрые метаболизаторы требуют ↑ дозу.

Позаконазол

• Самый широкий спектр: + Mucor.
• Показания: профилактика при глубокой нейтропении (ОМЛ, ТКМ), терапия мукормикоза.
• Формы: суспензия, таблетки замедленного высвобождения, в/в.
• TDM: цель > 0,7 мг/л для профилактики, > 1 мг/л для терапии.

Изавуконазол

• Пролекарство (изавуконазония сульфат).
• Спектр: Aspergillus, Mucor, Candida.
• Линейная ФК, удобное дозирование, не удлиняет QT (укорачивает).
• Альтернатива вориконазолу и амфотерицину при мукормикозе.

Общие особенности азолов

• Метаболизируются CYP; мощные ингибиторы CYP3A4 → лекарственные взаимодействия (варфарин, статины, такролимус, вориконазол ↑ уровень).
• Гепатотоксичность — контроль ферментов.
• Удлинение QT (кроме изавуконазола).

4. Эхинокандины

• Каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин, резафунгин.
• Ингибируют 1,3-β-D-глюкан-синтазу → нарушение клеточной стенки.
• Спектр: Candida (включая азолрезистентные), Aspergillus (только как спасение); не работают против Cryptococcus, Mucor.
• Применение только в/в, плохая пенетрация в ЦНС и глаз.
• Отличный профиль безопасности — препарат выбора при тяжёлом кандидозе в ОРИТ.
• Резафунгин — дозировка 1 × в неделю.

5. Аллиламины и прочие

Тербинафин

• Ингибирует скваленэпоксидазу → накопление токсичного сквалена.
• Основное применение — дерматофитии, онихомикоз.
• Курс при онихомикозе: кисти 6 нед, стопы 12 нед.
• Гепатотоксичность, вкусовые нарушения.

Флуцитозин (5-FC)

• Аналог цитозина, конвертируется в 5-FU в клетке гриба.
• Всегда в комбинации (быстро развивается резистентность).
• Классическая схема при криптококковом менингите: амфотерицин B + флуцитозин → флуконазол.
• Гематотоксичность — мониторинг ОАК.

Топические

• Клотримазол, миконазол, эконазол, сертаконазол — вагинальный кандидоз, кожные микозы.
• Нистатин — слизистые (per os не всасывается).
• Циклопирокс, аморолфин — онихомикоз.

6. Терапия ключевых микозов

Инвазивный кандидоз/кандидемия

• Первая линия — эхинокандин.
• Деэскалация на флуконазол при стабильности, чувствительности, отсутствии предшествующего использования азолов.
• Удаление ЦВК, офтальмологический осмотр, эхокардиография.
• Длительность: 14 дней от первого негативного посева.

Аспергиллёз

• Первая линия — вориконазол или изавуконазол.
• Альтернатива — липосомальный амфотерицин B.
• Комбинация вориконазол + эхинокандин — при тяжёлом течении.
• Длительность: минимум 6–12 нед, до разрешения.

Криптококкоз

• Индукция: липосомальный амфотерицин B + флуцитозин 2 нед.
• Консолидация: флуконазол 400–800 мг 8 нед.
• Поддержка: флуконазол 200 мг ≥ 1 года (при ВИЧ — до восстановления CD4 > 100 и вирусной супрессии).
• Контроль внутричерепного давления — повторные ЛП.

Мукормикоз

• Агрессивная хирургия + липосомальный амфотерицин B (высокие дозы 5–10 мг/кг).
• Альтернативы/ступенчатая: позаконазол, изавуконазол.
• Коррекция предрасполагающих факторов: ДКА, иммуносупрессия.

Пневмоцистоз (P. jirovecii)

• Ко-тримоксазол (не противогрибковый по классу, но применяется при микозе) 15–20 мг/кг/сут по ТМП, 21 день.
• Альтернативы: пентамидин, клиндамицин + примахин, атоваквон.
• Кортикостероиды при PaO₂ < 70 мм Hg.

7. Профилактика

• Посаконазол — при глубокой нейтропении (ОМЛ, МДС, аллоТКМ).
• Флуконазол — при аллоТКМ ранний период, печёночная трансплантация.
• Ко-тримоксазол — профилактика пневмоцистоза при CD4 < 200, иммуносупрессии.

8. Фармакогенетика и мониторинг

• Вориконазол — TDM обязателен (CYP2C19 полиморфизм).
• Позаконазол суспензия — низкая биодоступность, TDM.
• Итраконазол — вариабельная ФК, TDM.
• Функция печени — все азолы, тербинафин.
• Функция почек, К⁺, Mg²⁺ — амфотерицин B.
• ОАК — флуцитозин.

9. Лекарственные взаимодействия

• Азолы ↑ уровень: варфарин, статины (рабдомиолиз!), такролимус, циклоспорин, сиролимус, бензодиазепины, метадон, винкристин.
• Рифампицин ↓ уровни азолов.
• Комбинация вориконазол + рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал — противопоказана.

10. FAQ

Почему флуконазол не работает против Aspergillus?
Плесневые грибы имеют структурные отличия CYP51 и эффлюксные насосы, которые флуконазол не обходит. Для Aspergillus — вориконазол/изавуконазол/позаконазол.

Когда нужен TDM?
Вориконазол (всегда), позаконазол суспензия, итраконазол, флуцитозин. Цель — эффективность и профилактика токсичности.

В чём разница между каспофунгином и микафунгином?
Небольшие различия в дозировании и сопряжённой безопасности; оба эффективны при инвазивном кандидозе. Анидулафунгин не требует коррекции при печёночной недостаточности.

Почему при мукормикозе вориконазол не работает?
Мукоровые грибы имеют нечувствительную 14α-деметилазу к вориконазолу, но чувствительны к позаконазолу и изавуконазолу.

Можно ли давать азолы при беременности?
Флуконазол в высоких дозах тератогенен (категория D); однократная доза 150 мг считается безопасной. Итраконазол, вориконазол, позаконазол — противопоказаны. Амфотерицин B и эхинокандины — разрешены.

Смотрите также: Антибиотики · Противовирусные · Сепсис · ВИЧ · Каталог фармакологии

Связанные инструменты: Уроки: Фармакология

Все статьи блога · Каталог предметов · Клинические калькуляторы