Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия: клинические рекомендации

Список сокращений

Термины и определения

Амилоидоз — нарушение белкового обмена, сопровождающееся образованием в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса (амилоида) фибриллярной структуры, характеризующегося высокой упорядоченностью фибрилл толщиной 5–10 нм благодаря обилию β-складчатой конформации во вторичной структуре основного белка-амилоидообразователя. Различают амилоидоз локальный (источник продукции амилоида располагается в самой пораженной ткани) и системный (образование амилоида в тканях обусловлено поступлением белка-предшественника амилоида с кровью); первичный (идиопатический и ассоциированный с множественной миеломой и другими В-лимфоцитарными гемобластозами), вторичный (развивается на фоне основного заболевания, чаще воспалительного) и наследственный (обусловлен мутацией в гене, кодирующем соответствующий белок).

Транстиретин — тетрамерный белок, состоящий из 4 идентичных субъединиц, каждая из которых включает 127 аминокислотных остатков и содержит бета-структуру, и выполняющий функцию транспортного белка тироксина и ретинола.

Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия — наиболее часто встречаемая форма семейного амилоидоза, мультисистемное заболевание, ассоциированное с патогенными вариантами гена транстиретина, при котором в разных комбинациях развивается симптомокомплекс поражения периферических нервов, ЦНС, желудочно-кишечного тракта, сердца, почек и глаз.

Карпальный туннельный синдром — компрессионно-ишемическая нейропатия, при которой срединный нерв подвергается локальной компрессии на уровне лучезапястного сустава в карпальном канале, образованном костями запястья и удерживателем сухожилий сгибателей пальцев кисти. Карпальный туннельный синдром является характерным для ATTR-ПН клиническим проявлением, часто развивается с двух сторон или сопутствует полинейропатии.

Амилоидная кардиомиопатия — форма системного нарушения белкового обмена с преимущественным отложением белка бета-фибриллярной структуры (амилоида) в тканях сердца (миокарде, эндокарде, перикарде), аорте и стенках коронарных сосудов.

Тафамидис — препарат, применяемый для лечения ATTR-ПН, являющийся селективным стабилизатором транстиретина. Тафамидис с отрицательной кооперативностью связывается с двумя тироксинсвязывающими участками ТТР в нативной (тетрамерной) форме, что предотвращает диссоциацию комплекса на мономеры и замедляет амилоидогенез.

Эплонтерсен — препарат из класса блокаторов синтеза ТТР (сайленсеров), применяемый для лечения взрослых пациентов с полинейропатией, связанной с наследственным транстиретиновым амилоидозом (ATTR-ПН). Эплонтерсен селективно связывается с отрезком мРНК транстиретина, приводя к деградации фрагмента ТТР дикого и наследственного типов и снижению концентрации ТТР в сыворотке крови.

Трансплантация печени — метод лечения ATTR-ПН, в ходе которого проводится пересадка донорской печени на место удалённой печени реципиента. Эффективность метода заключается в замещении клеток печени с патологическим генотипом, что приводит к исключению основного источника синтеза измененного нестабильного белка из патологического процесса.

OMIM — англ. Online Mendelian Inheritance in Man, онлайн-версия медицинской базы данных «Менделевское наследование у человека», в которой собирается информация об известных наследственных заболеваниях и генах, ответственных за их развитие.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию

1.1 Определение заболевания или состояния

Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (ATTR-ПН) — прогрессирующее системное наследственное заболевание, в основе которого лежит внеклеточное отложение фибриллярного белка (амилоида) преимущественно в волокна периферических нервов, а также в клетки сердца, ЖКТ, почек и глаз, что приводит к нарушению их функции разной степени выраженности [1-5].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Развитие ATTR-ПН обусловлено гетерозиготными патогенными вариантами в гене TTR (18q12.1), который кодирует структуру белка транстиретина (ТТР), синтезируемого преимущественно клетками печени и, в значительно меньшей степени (< 5 %), сосудистыми сплетениями головного мозга и пигментным эпителием сетчатки глаза из составляющей фракции преальбумина. На сегодняшний день описано более 130 патогенных вариантов в гене TTR, приводящих к нейрогенному фенотипу [1-5]. Ген ТТR локализован на длинном плече 18 хромосомы, для развития ATTR-ПН достаточно наличие патогенного варианта в одной копии гена (гетерозиготное состояние). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, риск передачи заболевания для любого из детей пациента составляет 50 %. Лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой [4, 6].

ТТР — тетрамерный белок, состоящий из 4 идентичных субъединиц, каждая из которых включает 127 аминокислотных остатков и содержит бета-структуру. ТТР выполняет функцию транспортного белка тироксина и ретинола [7]. Патогенные варианты приводят к конформационным изменениям белка, к термодинамической нестабильности тетрамера и распаду его на олигомеры и мономеры. Преципитация белка и последующая полимеризация заканчиваются образованием амилоидных фибрилл, которые оказывают прямое повреждающее действие на структуры тканей путем компрессии, а также приводят к облитерации сосудов и, как следствие, к ишемии. С другой стороны исследования показывают, что не фибриллы амилоида, а именно низкомолекулярные олигомеры ТТР вызывают активацию вольтаж-зависимых кальциевых каналов, приводя к гибели клетки. Особенности распределения амилоида в органах и тканях связывают с типом амилоидогенного патогенного варианта [4, 8]. При ATTR-ПН депозиты амилоида преимущественно откладываются в эпиневрии, периневрии, эндоневрии нервных волокон разного типа, приводя к прогрессирующей аксональной дегенерации толстых и тонких волокон периферических нервов. Отложение амилоида при ATTR-ПН отмечается и в клетках других органов-мишеней (сердца, почек, глаз, ЦНС), что определяет фенотипическую гетерогенность заболевания [4, 9-12].

Для ATTR-ПН характерен широкий спектр каузативных вариантов [2, 4, 8, 9]. Наиболее распространенной является замена метионина на валин в положении 30 (Val30Met), встречающаяся примерно у 50 % пациентов и идентифицированная в эндемичных по данному заболеванию регионах Португалии, Кипра и Майорки. В неэндемичных странах, таких как Франция, Италия, Германия и Япония, отмечают более широкий спектр каузативных вариантов [13].

При некоторых генетических вариантах в клинической картине заболевания преобладает кардиомиопатия (например, Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met), в то время как другие связаны в первую очередь с ПНП (например, Val30Met), но оба проявления заболевания могут наблюдаться в различных соотношениях [4, 8, 9]. Клиническая картина может изменяться в течение жизни, так как амилоид продолжает накапливаться в других тканях; может наблюдаться вариабельность симптомов в пределах одной семьи. Пенетрантность заболевания различна в различных регионах и разных семьях. Если пенетрантность составляет меньше 100 %, носители патогенных вариантов в гене TTR могут доживать до преклонного возраста без признаков заболевания, однако у их детей возможны проявления заболевания [9]. Феномен антиципации (утяжеление течения заболевания и более ранее начало в последующих поколениях) наблюдается в эндемичных регионах.

В России по данным лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова», основанным на результатах молекулярно-генетического анализа 35 неродственных пробандов с ATTR-ПН из разных регионов РФ, установлено, что в 54,3 % случаев причиной болезни явился частый патогенный вариант Val30Met (аналогично большинству европейских стран); в 4 случаях обнаружен вариант Ile107Val (11,4 %); дважды встретились варианты Phe33Leu (5,7 %) и Ala81Val (5,7 %). Однократно выявлены варианты Ser23Asn, Ala25Thr, Val32Ala, Thr40Asn, Gly47Ala, Glu54Gln, Tyr69Phe, Glu92Lys, обусловившие по 2,8 % случаев каждый [4, 11].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Суммарная частота всех типов амилоидоза оценивается как 47/100 тыс. Частота встречаемости наследственных форм амилоидоза составляет по примерным подсчетам 1 на 1 млн. в год, при этом цифра значительно выше в эндемичных регионах. Предполагаемая распространенность ATTR-ПН во всем мире составляет 10 000 (1/1 000 000 человек), в Европе — не меньше 1 на 100 000 населения [13].

Первые случаи ATTR-ПН были описаны в 1952 г. португальским неврологом К. Андраде в Северной Португалии. В Швеции первый случай заболевания описан в 1965 г. К 1994 г. было диагностировано 1233 случая в Центре изучения амилоидоза в г. Порту (Португалия) [14, 15]. ATTR-ПН долгое время считалось эндемическим заболеванием с высокой распространенностью в Португалии и Швеции, однако прогресс в молекулярно-генетической диагностике и накопление знаний относительно ATTR-ПН привели к тому, что заболевание в настоящий момент диагностируется во всем мире [13]. 

За период 2010-2016 гг. средний уровень заболеваемости ATTR-ПН в Португалии составил 0,87/100 000 (95 % ДИ 0,68-1,10). Доля случаев с поздним началом (возраст ≥ 50 лет) среди заболевших составила 28,7 %. Расчетная общая распространенность в 2016 г. составила 22,93 на 100 000 взрослых жителей (95 % ДИ 21,90–23,99) [14]. 

Распространенность ATTR-ПН в Японии оценивается в 0,87-1,1 на 1 000 000 человек. Самая высокая распространенность была в префектуре Нагано (11–15,5), за ней следовала Кумамото (10,1–10,3), а затем Исикава (3,5–4,2) [16, 17]. В Испании (Балеарские острова) в период с 1976 по 2003 год диагностировано 144 случая ATTR-ПН [18]. На 1 декабря 2003 г. распространенность болезни на Кипре составляла 3,72/100 000, а заболеваемость оценивалась в 0,69/100 000 в год [19]. Эпидемиологических исследований по распространенности ATTR-ПН в РФ не проводилось. 

В эндемичных регионах (Португалия, Швеция, Кипр, Майорка, Япония) патогенный вариант Val30Met в гене ТТR является преобладающим с высокой пенетрантностью. В остальных регионах — случаи заболевания в основном спорадические, генетически гетерогенные, с относительно низкой пенетрантностью (11 % — с 50 лет) [4, 9, 11, 13].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

МКБ-10: E85.1 – Невропатический наследственный семейный амилоидоз

1.5 Классификация заболевания или состояния

В основу современной классификации амилоидоза (ВОЗ, 2003) положен принцип специфичности основного фибриллярного белка амилоида (табл. 1).

Таблица 1. Классификация амилоидоза [5, 11].

Выделяют не меньше 10 наследственных форм амилоидоза (табл. 2).

Таблица 2. Наследственные формы амилоидоза [5, 11].

^{*Названия генетических вариантов наследственных форм амилоидоза и белковых продуктов соответствующих генов приводятся согласно базе OMIM. **Cамый частый генетический вариант наследственного амилоидоза – транстиретиновый. Примечание. АД – аутосомно-доминантный.}

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Для ATTR-ПН характерны мультисистемность клинических проявлений и фенотипическая гетерогенность. С целью объяснения наблюдаемой фенотипической гетерогенности носителей наиболее частого варианта Val30Met выдвинуты различные гипотезы: влияние генов-модификаторов, родительское происхождение вариантов, гендерный эффект, вклад некодирующих регуляторных вариантов, моноаллельная экспрессия гена, внешние факторы [2, 4, 5, 8, 11, 12]. Однако точной причины такого явления до настоящего времени не установлено.

ATTR-ПН характеризуют вариабельный возраст дебюта (диапазон от 20 до 70 лет) и неполная пенетрантность. Возраст начала заболевания сильно различается даже в этнически идентичных популяциях с одним и тем же патогенным вариантом в гене ТТR [2, 4, 8].

Основным клиническим проявлением ATTR-ПН является дистальная прогрессирующая по восходящему типу симметричная сенсомоторная полинейропатия, при которой в разной степени поражаются как толстые, так и тонкие нервные волокна.

Клиническими симптомами поражения тонких нервных волокон являются [2-5, 10-12, 20]:

• нейропатический болевой синдром; парестезии и жжение дистальных отделов конечностей;

• ортостатическая гипотензия, фиксированная тахикардия;

• желудочно-кишечные расстройства: запоры, чередующиеся с диареей, приступы тошноты и рвоты, задержка опорожнения желудка, нарушение моторики ЖКТ;

• тазовые нарушения (задержка или недержание мочи, нейрогенный мочевой пузырь);

• эректильная дисфункция, импотенция;

• нарушение потоотделения, ангидроз.

  Клинически проявлениями поражения толстых нервных волокон являются [2-5, 10-12, 20]:

• дистальный симметричный тетрапарез, более выраженный в нижних конечностях;

• гипотрофия и гипотония мышц конечностей, арефлексия;

• нарушение поверхностной болевой и глубокой чувствительности по полиневритическому типу, сенситивная атаксия.

Отложение амилоида в связочном аппарате обуславливает развитие клинической картины карпального туннельного синдрома, разрыва сухожилий мышц, стеноза позвоночного канала. В ряде случаев указанные нарушения могут быть первым проявлением ATTR-ПН, и особенно выражены у больных с такими вариантами в гене ТТR, как p.Leu78His, p.Leu78Arg, p.Lys90Asn, p.Ile104Ser, p.Ile127Val, p.Tyr134His [4, 8, 10, 21].

При ATTR-ПН на любой стадии болезни характерно разной степени выраженности поражение и других органов и систем:

1) сердца (фенотип рестриктивной и/или гипертрофической кардиомиопатии, утолщение стенки левого желудочка сердца, разные типы нарушения сердечной проводимости, сердечная недостаточность, аортальный стеноз) [2, 4, 5, 10, 22];

2) ЖКТ (тошнота и рвота, быстрое насыщение, чередование постпрандиальной диареи и констипации, синдром раздраженного кишечника, непреднамеренное снижение массы тела) [2, 4, 5, 10, 23];

3) почек (протеинурия, нефропатия, почечная недостаточность) [2, 4, 5, 10];

4) глаз (помутнение стекловидного тела, глаукома, зрачковые нарушения, кератоконъюнктивит, язвы роговицы) [2, 4, 5, 10, 24-26];

5) ЦНС (когнитивные нарушения, головная боль, ишемический или геморрагический инсульт, эпилептические припадки, гидроцефалия, атаксия) [2, 4, 5, 10].

Выделяют 4 стадии ATTR-ПН [1-5]:

0 − бессимптомная (субклиническая);

I − нижний вялый парапарез с минимальными нарушениями ходьбы, дополнительная опора не требуется;

II − вялый тетрапарез, более выраженный в нижних конечностях, пациенту требуется при ходьбе опора на трость или костыль;

III − выраженный неврологический дефицит, пациент не способен самостоятельно передвигаться, прикован к постели или инвалидному креслу.

ПНП при ATTR-ПН может прогрессировать в течение 10–20 лет. На поздней стадии заболевания развивается кахексия. Причинами смерти пациентов являются сердечная или почечная недостаточность, а также инфекционные осложнения [1-5].

2. Диагностика, медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза и состояния: наличие у пациента клинических проявлений полинейропатии с признаками вегетативной дисфункции/нейропатии тонких волокон/полинейропатии и карпального туннельного синдрома или отягощенного семейного анамнеза по ATTR-ПН в сочетании с выявлением патогенного (вероятно-патогенного) варианта в гене TTR является основанием подтверждением диагноза.

2.1 Жалобы и анамнез

Комментарий: пациенты предъявляют жалобы на непреднамеренное снижение веса, слабость мышц рук и преимущественно ног, изменение походки; на онемение, снижение чувствительности кистей и стоп, неустойчивость при ходьбе. Характерны жалобы на нейропатическую боль, сопутствующее нарушение функции сердечно-сосудистой системы и ЖКТ. При опросе следует обращать внимание на темп прогрессирования симптомов, наличие сопутствующих соматических заболеваний, оценить токсикологический и онкологический анамнез. Болезнь дебютирует чаще всего в возрасте 30 лет и старше.

Комментарий: возможно наличие сопутствующих полиневритических жалоб, а также жалоб на нарушение функции органов ССС и ЖКТ. Так как карпальный туннельный синдром является распространенным заболеванием в популяции, целесообразно подозревать ATTR-ПН у пациента с прогрессирующим чаще двусторонним карпальным туннельным синдромом, рефрактерным к стандартным методам лечения, назначенным согласно тяжести поражения.

Комментарий: при опросе следует уточнить наличие у близких родственников прогрессирующей полинейропатии, болезней сердца, смертей в возрасте до 50 лет от сердечно-сосудистой недостаточности.

2.2 Физикальное обследование

Комментарий: необходимо оценивать индекс массы тела, обращать внимание на состояние кожи и её придатков, наличие отеков и костно-суставных деформаций. Оценка неврологического статуса проводится по стандартной методике. Важно анализировать функции вегетативной нервной системы. Анализ функции вегетативной нервной системы при осмотре заключается в определении степени потоотделения, измерении частоты сердечных сокращений (ЧСС), проведении гипервентиляционной, ортостатической пробы [29].

2.3 Лабораторные исследования

Комментарий: оптимальным молекулярно-генетическим методом анализа гена TTR является прямое секвенирование по Сенгеру всех кодирующих участков и областей экзон-интронных соединений гена. Также возможно определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированное в других рубриках, методом секвенирования по Сенгеру, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования, методом полноэкзомного высокопроизводительного секвенирования или методом высокопроизводительного секвенирования. Для развития ATTR-ПН достаточно наличие патогенного варианта в одной копии гена (гетерозиготное состояние). Диагноз подтверждается при выявлении патогенного или вероятно-патогенного варианта в гене ТТR. Для определения тактики и объема молекулярно-генетической диагностики, интерпретации полученных результатов обязателен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный.

Комментарии: дифференциальный диагноз представлен в Приложении Г1. По клинико-анамнестическим показаниям список дополнительных лабораторных методов обследования может быть расширен. Исследования проводят при диагностике и далее в динамике не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при необходимости.

Комментарии: ATTR-ПН клинически может имитировать диабетическую и другие метаболически обусловленные полинейропатии. В клинических исследованиях и диагностических алгоритмах ATTR-ПН рутинно исключают сахарный диабет и дефицит витамина В12, что обосновывает проведение указанных лабораторных исследований у пациентов с подозрением на данное заболевание [4, 84-90].

Комментарий: по мере прогрессирования поражения почек может отмечаться нарастание уровней триглицеридов, общего холестерина, мочевой кислоты в крови.

Комментарий: микроальбуминурия – ранний признак поражения почек при ATTR-ПН, представляет собой 1 стадию амилоидной нефропатии. В 32-36 % случаев микроальбуминурия предшествует развитию ПНП у бессимптомных носителей патогенной мутации, в то время как у пациентов с развившейся ПНП микроальбуминурия встречается в 78 % случаев. При прогрессировании болезни в общем (клиническом) анализе мочи выявляется протеинурия. К особенностям амилоидоза почек относят редкость развития гематурии и лейкоцитурии [30]. Исследования проводят при диагностике и далее в динамике не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при необходимости.

Комментарий: при выявлении моноклональной секреции и наличии легких цепей иммуноглобулинов пациенту требуется прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный.

Комментарий: динамический контроль уровня креатинина в крови, микроальбуминурии является важным прогностическим фактором оценки прогрессирования амилоидной нефропатии и ATTR-ПН в целом. Динамический контроль уровня сердечных тропонинов I, T в крови и концентрации натрийуретических пептидов (NT-proBNP) является лабораторным маркером оценки прогрессирования амилоидной кардиомиопатии при ATTR-ПН. Исследования проводят при первичной диагностике и далее в динамике не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при необходимости.

2.4 Инструментальные исследования

Комментарии: исследование проводят, как минимум, для следующих периферических нервов: n. medianus, n. ulnaris, n. tibialis, n. peroneus, n. suralis. Обязательно проведение электромиографии стимуляционной моторных и сенсорных волокон нервов, у больных ATTR-ПН часто выявляются ЭНМГ-признаки синдрома карпального канала обычно с двух сторон; результаты ЭНМГ-исследования периферических нервов в большинстве случаев относятся к аксональному типу поражения, для которого характерны низкие амплитуды моторных и сенсорных ответов при нормальных величинах латентностей моторных и сенсорных ответов, а также скоростей распространения возбуждения. Во время проведения ЭНМГ температура кожи должна поддерживаться в области ладони на уровне не ниже 33 С˚ и наружной лодыжки не ниже 30 С˚. Следует помнить, что функцию тонких нервных волокон ЭНМГ-исследование не оценивает. Для оценки функции вегетативных нервных волокон анализируют вариабельность ритма сердца и/ или проводят комплексное вегетативное кардиотестирование по D. Ewing (гипервентиляционная, ортостатическая проба, проба Вальсальвы, проба с глубоким управляемым дыханием, проба с изометрическим напряжением), вегетативные вызванные потенциалы (A05.24.002 регистрация соматосенсорных вызванных потенциалов двигательных нервов), количественное сенсорное тестирование (A01.24.004 исследование чувствительной и двигательной сферы при патологии периферической нервной системы), тилт тест, конфокальная микроскопия роговицы.

Комментарии: для амилоидной кардиомиопатии характерны следующие изменения:

- при ЭКГ — несоответствие между вольтажом (низкий вольтаж) и массой миокарда (гипертрофия); псевдоинфарктные изменения; нарушения сердечного ритма (наиболее частым проявлением является фибрилляция предсердий); нарушения проводимости;

- при ЭХО-КГ — выраженное необъяснимое бивентрикулярное утолщение стенок, утолщение стенки левого желудочка > 12 мм (при отсутствии анамнеза гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатии, «спортивного сердца» и  других состояний); умеренный выпот в перикарде; бивентрикулярная гипертрофия и утолщение клапанов сердца; феномен “apical sparing” (сохранение продольной деформации в области верхушки с одновременным значимым уменьшением данного показателя в базальных отделах); дилатация левого предсердия; низкий градиент при low flow аортальном стенозе; сократительная способность миокарда левого желудочка может быть как сохраненной, так и сниженной.

Комментарии: для выявления амилоидного поражения миокарда у пациентов ХСН со сниженной фракцией выброса используют остеотропные радиофармацевтические препараты (группы соединения технеция (99mTc) (АТХ: V09BA) [91-93, 99-102]. Это золотой стандарт неинвазивной диагностики ATTR-кардиомиопатии. Ядерная сцинтиграфия с использованием соединений технеция (99mTc) (АТХ: V09BA) демонстрирует характерную картину поглощения в миокарде при наличии амилоида [4, 34-38, 73-79].

Комментарии: нет специфических критериев для энтеропатии, обусловленной амилоидозом: при стандартных обследованиях ЖКТ (рентгенография/компьютерная томография органов брюшной полости, колоноскопия/эзофагогастродуоденоскопия) патогномоничных изменений не выявляется. В этой связи требуется проведение морфологического исследования (дополнительная информация ниже).

Комментарий: исследований проводят при первичной диагностике и далее в динамике не реже 1 раза в 6 месяцев. Динамический контроль функции сердца является важным прогностическим фактором оценки прогрессирования амилоидной кардиомиопатии при ATTR-ПН. Появление признаков амилоидной кардиомиопатии у пациентов с ATTR-ПН без ранее выявленных кардиальных изменений дает право пересмотра дозы тафамидиса для проведения специфической терапии.

Комментарий: самой информативной является биопсия пораженного органа. Однако учитывая системность данного заболевания рационально использовать доступные ткани для выявления амилоидных отложений морфологически, таких как кожа и жировая клетчатка передней брюшной стенки, слизистая и подслизистая оболочка двенадцатиперстной и прямой кишки, слюнные железы. С целью выявления амилоида при морфологическом исследовании необходимо окрашивание препаратов ткани красителем конго красный с последующей микроскопией в поляризованном свете. Окончательный диагноз устанавливают при выявлении конгофильных масс, обладающих способностью к яблочно-зеленому или желтоватому свечению в поляризованном свете. Для дифференциальной диагностики АА-амилоидоза от AL- и ТТР-амилоидоза наиболее информативным методом является типирование амилоида при иммуногистохимическом исследовании. Поскольку некоторые антисыворотки могут давать перекрестные реакции с разными типами амилоида, исследование целесообразно проводить с панелью антисывороток. Для неспециализированных стационаров целесообразно применение панели антисывороток к SAA, разным типам тяжелых цепей иммуноглобулинов, легким цепям иммуноглобулинов λ и κ, транстиретину, фибриногену.

2.5 Иные исследования

Комментарий: прием (осмотр, консультация) врача-генетика на этапе диагностики необходима для определения тактики ДНК-диагностики и последующей корректной интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований, определения генетических рисков в семье.

Комментарии: особое внимание стоит уделять своевременному выявлению амилоидной кардиомиопатии.

Комментарии: для АТТR-нефропатии свойственно поэтапное прогрессирование с появления микроальбуминурии, протеинурии, с последующим нарушением концентрационной функции, повышением уровня креатинина и развитием терминальной почечной недостаточности. Своевременное выявление нефропатии также важно с целью обеспечения оптимальной коррекции фармакотерапии с учетом выделительной функции почек [4]. При подтверждении заболевания и наличии симптомов прием (осмотр, консультация) врача-нефролога необходима не реже 1 раза в 6 месяцев [30].

Комментарии: дифференциальная диагностика указана в Приложении А3.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание

3.1 Патогенетическая медикаментозная терапия

Для ATTR-ПН разработана патогенетическая терапия. В настоящий момент в РФ доступны три метода [1-5]:

• пероральный пожизненный прием препарата Тафамидис;

• пожизненный прием препарата Эплонтерсен в виде самостоятельных подкожных инъекций с помощью автоматической шприц-ручки;

• трансплантация печени.

Комментарий: всем пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН необходимо проводить оценку тяжести невропатических нарушений с контрольной оценкой каждые 6 месяцев с целью коррекции проводимой терапии [96]. Увеличение результата оценки на 7-16 пунктов говорит об ухудшении состояния пациента и необходимости пересмотра текущей терапии [96].

УУР CУДД 5Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: тафамидис является патогенетическим препаратом для терапии ATTR-ПН. Тафамидис замедляет прогрессирование болезни путем селективного связывания с тироксинсвязывающим сайтом белка ТТР и стабилизации тетрамера ТТР как дикого, так и мутантного типов. Подготовки к терапии и дополнительного обследования перед началом лечения не требуется.

Наличие кардиомиопатии у пациента с ATTR-ПН требует назначения препарата Тафамидис в дозе именно 61 мг ввиду того, что доза 20 мг существенного влияния на кардиологические симптомы не оказывает. При этом кардиальная патология является основным фактором, ограничивающим продолжительность жизни пациентов с ATTR-ПН и «диким типом» транстиретинового амилоидоза.

Комментарий: согласно клиническим рекомендациям Международного общества по амилоидозу, пациентам с ATTR-ПН на 1 и 2 стадиях болезни назначаются представители класса сайленсеров (АТХ N07XX Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы) в соответствии решением лечащего врача и локальными законодательными документами [73]. Препарат Эплонтерсен является представителем класса сайленсеров, который зарегистрирован в РФ для терапии взрослых пациентов с ATTR-ПН [76]. Препарат Эплонтерсен действует путём блокирования синтеза транстиретина на уровне РНК, предотвращая образование амилоида, как вариантного, так и дикого типа.

Эплонтерсен применяется у пациентов с различными вариантами гена и на разных стадиях заболевания, в том числе у пациентов, ранее получавших стабилизаторы. Препарат обеспечивает выраженное устойчивое снижение сывороточной концентрации транстиретина на ~80 %. На фоне терапии Эплонтерсеном отмечается замедление прогрессирования транстиретиновой амилоидной полинейропатии по комплексным неврологическим показателям, а также улучшение показателей качества жизни. У пациентов наблюдается значимое замедление прогрессирования полинейропатии по комплексному показателю шкалы mNIS+7 и значимое улучшение показателей качества жизни по шкале Norfolk QoL-DN. Эплонтерсен применяют в том числе у пациентов со смешанным фенотипом заболевания (полинейропатия и кардиомиопатия) в той же дозе, что и у пациентов с транстиретиновой полинейропатией. Данные об эффективности аналогичной дозы у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией в отношении снижения риска от сердечно-сосудистых событий продолжают накапливаться.

3.2 Хирургическое патогенетическое лечение

Комментарий: эффективность метода заключается в замещении клеток печени с патологическим генотипом, т.е. в исключении основного источника синтеза измененного нестабильного белка. Показано, что общая 5-летняя выживаемость составляет приблизительно 100 % для пациентов с Val30Met вариантом и 59 % для пациентов с другими генетическими изменениями. Основными причинами постоперативной смертности являются сердечно-сосудистые события (29 %) и септицемия (26 %). Однако трансплантация печени не предотвращает прогрессирование кардиологических расстройств (некоторым пациентам с не-Val30Met-вариантом и кардиомиопатией может быть показана комбинированная трансплантация печени и сердца). Поражение глаз и ЦНС также часто прогрессирует и/или развивается после трансплантации печени, поскольку продолжается локальный синтез патологического ТТР в эпителии сетчатки и сосудистом сплетении мозга. По результатам Мирового регистра трансплантации (n = 2044), 20-летняя выживаемость пациентов с ATTR-ПН составила 55,3 %. Трансплантация печени эффективна, но имеет большой перечень ограничений, а также разную выживаемость при разных генетических вариантах. Наилучшие результаты достигаются в случае, если процедура проводилась у молодых пациентов, у которых болезнь не достигла 3 стадии.

3.3 Симптоматическая терапия и обезболивание

Комментарии: при назначении препаратов следует учитывая риск падений у пациентов с ATTR-ПН, имеющих ортостатическую гипотензию [66, 83].

Комментарии: указанные препараты назначаются в соответствии с рекомендациями EFNS, в качестве терапии первой линии (монотерапия или комбинация). При назначении препаратов следует учитывая риск падений у пациентов с ATTR-ПН, имеющих ортостатическую гипотензию [66, 83].

Комментарии: при назначении препаратов следует учитывая риск падений у пациентов с ATTR-ПН, имеющих ортостатическую гипотензию [66, 83].

Комментарий: оценку эффективности препарата в исследованиях проводили по субъективным шкалам (опроснику по диагностике хронической боли, госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS, со сроком наблюдения 2 месяца).

Комментарии: симптоматическая терапия подбирается в зависимости от ведущих клинических проявлений и может быть направлена на коррекцию желудочно-кишечных нарушений, ортостатической гипотензии и других проявлений вегетативной дисфункции, сердечной недостаточности, а также нарушений ритма и проводимости сердца. У пациентов с амилоидной кардиомиопатией лечение сердечно-сосудистых нарушений требует индивидуального подхода в связи с риском ортостатической гипотензии и ограниченной переносимостью ряда стандартных схем терапии сердечной недостаточности. При признаках застойной сердечной недостаточности приоритетным направлением является контроль задержки жидкости и перегрузки объёмом. Вопрос о хирургическом лечении нарушений ритма сердца решается индивидуально, по общим кардиологическим показаниям, с учётом клинического состояния и согласно соответствующим клиническим рекомендациям. Больным амилоидозом противопоказаны препараты групп C01A сердечные гликозиды и C08 Селективные блокаторы кальциевых каналов с прямым действием на сердце (C08DA01 верапамил**, C08DB01 дилтиазем), которые могут накапливаться в амилоиде. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора имплантируемого однокамерного***/двухкамерного*** препятствует симптоматической брадикардии с высокой степенью развития атриовентрикулярной блокады. Лечение сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца проводятся по соответствующим клиническим рекомендациям. При деструкции стекловидного тела у больных ATTR-амилоидозом может потребоваться витреоэктомия. При наличии неконтролируемой глаукомы проводят трабекулоэктомию (синустрабекулоэктомию) или витреоэктомию для лечения офтальмологической формы амилоидоза.

3.4 Немедикаментозная терапия

Комментарии: необходимы профилактика пролежней, гипостатической пневмонии, контрактур, вторичных инфекционных осложнений, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

3.5 Диетотерапия

Не применяется.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение

Методы санаторно-курортного лечения при ATTR-ПН не разработаны. Применение природных лечебных ресурсов при ATTR-ПН не показано [68]. В случае наличия у санаторно-курортной организации лицензии на медицинскую реабилитацию целесообразно проведение комплекса услуг по медицинской реабилитации пациентов с заболеваниями нервной системы пациентам с ATTR-ПН с целью увеличения темпа восстановления и профилактики осложнений гиподинамии [69]. Необходим комплексный подход, сочетающий лечебную физкультуру при заболеваниях периферической нервной системы, адаптацию условий среды в соответствии с функциональным дефицитом пациента (процедуры по адаптации к условиям макросреды), применение вспомогательных устройств и технических средств (ортезы на голеностопные суставы, дополнительная опора (трость) и т.п.), психологическую поддержку.  Пациентам может потребоваться осмотр (консультация) врача-физиотерапевта, прием (консультация) врача физической и реабилитационной медицины, прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре первичный и повторный, Прием (консультация) врача физической и реабилитационной медицины лечебно-диагностический первичный и повторный, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Методы специфической профилактики развития ATTR-ПН не разработаны [1-5].

Для наблюдения пациентов необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. С целью обеспечения комплексного наблюдения, терапии и своевременной её коррекции, показаны приемы (осмотры, консультации) и/или диспансерные приемы врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-кардиолога, врача-нефролога, врача-гастроэнтеролога, врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-генетика первичные и повторные (при необходимости), а также врачей других специальностей пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Комментарий: целесообразно обсуждение каскадного семейного скрининга и обследования близких родственников пациента для своевременного выявления заболевания и последующего наблюдения. Пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН необходимо медико-генетическое консультирование для обсуждения генетических рисков, возможностей семейного скрининга на ранее выявленный каузативный генетический вариант, возможностей дородовой диагностики. Как и для других аутосомно-доминантных заболеваний, риск передачи заболевания потомству пробанда составляет 50 %, что относится к категории высокого генетического риска. Риск для сибсов (родных братьев и сестер пробанда) также составляет 50 %, в случае наличия заболевания у родителей. В случае, если родители пробанда здоровы клинически, и у них подтверждено отсутствие патогенного варианта в гене TTR, риск для сибсов пробанда низкий, но выше популяционного в силу того, что невозможно исключить гонадный мозаицизм у родителей. Пренатальная диагностика заболеваний, манифестирующих во взрослом возрасте и поддающихся достаточно эффективной терапии, возможна, но этически может быть сомнительна. Решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации пациента с ATTR-ПН в медицинскую организацию:

1) Экстренная госпитализация (круглосуточный стационар) показана всем пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН с острым нарушением функции сердца, а также при наличии прогрессирующих дисметаболических нарушений на фоне хронической диареи;

2) Плановая госпитализация (круглосуточный многопрофильный стационар) показана всем пациентам с прогрессирующей полинейропатией и подозрением на ATTR-ПН для проведения комплексного обследования и дифференциальной диагностики, пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН для проведения реабилитационных мероприятий и симптоматической терапии.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) Выписка пациента из медицинской организации при экстренной госпитализации возможна при выполнении в полном объеме всех необходимых диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий при стабильном удовлетворительном состоянии пациента, сохранных витальных функциях.

2) Выписка пациента из медицинской организации при плановой госпитализации возможна при выполнении в полном объеме плановой терапии и реабилитационных мероприятий; стабильном удовлетворительном состоянии пациента, сохранных витальных функциях.

7. Дополнительная информация

Ранняя постановка диагноза и инициация патогенетической терапии замедляет прогрессирование заболевания. Наличие тяжёлого неврологического дефицита к моменту верификации диагноза, сопутствующие соматические нарушения и пожилой возраст являются неблагоприятными прогностическими факторами [1-5, 38, 46, 47].

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Пирадов Михаил Александрович — д.м.н., академик РАН, директор ФГБНУ «Научный центр неврологии» (Москва);

2. Куцев Сергей Иванович — д.м.н., академик РАН, директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»;

3. Никитин Сергей Сергеевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой генетики неврологических заболеваний ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», председатель РОО «Общества специалистов по нервно-мышечным болезням» (Москва);

4. Супонева Наталья Александровна — д.м.н., член-корреспондент РАН, директор Института реабилитации и нейротехнологий ФГБНУ НЦН, научный консультант Центра заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ НЦН, ученый секретарь РОО «Общества специалистов по нервно-мышечным болезням» (Москва);

5. Гришина Дарья Александровна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической нейрофизиологии, руководитель Центра заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ НЦН (Москва);

6. Зиновьева Ольга Евгеньевна — д.м.н., профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва);

7. Рамеев Вилен Вилевич — д.м.н., профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ведущий научный сотрудник НОКЦ Нефрологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова;

8. Лысенко (Козловская) Лидия Владимировна — д.м.н., профессор кафедры терапии, профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;

9. Моисеев Сергей Валентинович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, директор Клиники Тареева;

10. Терещенко Сергей Николаевич — д.м.н., профессор, руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России;

11. Рачин Андрей Петрович — д.м.н., врач-невролог, профессор, заместитель директора по научной работе, зав. отделом нейрореабилитации и клинической психологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва);

12. Жиров Игорь Витальевич — д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, профессор кафедры кардиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России;

13. Насонова Светлана Николаевна — к.м.н., старший научный сотрудник отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России;

14. Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи, врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков;

15. Субботин Дмитрий Михайлович — врач-генетик, научный сотрудник лаборатории нейрогенетики, специалист отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков;

16. Мельник Евгения Александровна — к.м.н., ведущий научный сотрудник научно-консультативного отделения, врач-невролог, доцент кафедры генетики неврологических заболеваний ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».

Конфликт интересов: отсутствует у всех членов рабочей группы.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-неврологи;

2. Врачи функциональной диагностики;

3. Врачи-терапевты;

4. Врачи-кардиологи;

5. Врачи-гастроэнтерологи;

6. Врачи-нефрологи;

7. Врачи-офтальмологи;

8. Врачи общей практики (семейные врачи).

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: рабочей группой рассмотрены все публикации по определению, диагностике и лечению ATTR-ПН в период с 1980 по 2022 гг. Отобраны все системные обзоры по рандомизированным контролируемым исследованиям по лечению ATTR-ПН, проведена оценка уровней достоверности доказательств (УДД) и убедительности рекомендаций (УУР). Оценка УДД и УУР была проведена в соответствии со шкалами, приведенными в таблицах 1-3 Приложения А2. Литературный поиск производился в базах данных Medline, Кокрановской библиотеке, научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru, Google Scholar, PubMed. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица 2.  Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

Приложение А 3.1 Дифференциальная диагностика ATTR-ПН с полинейропатиями другого генеза

^{Примечание: ЭНМГ – электронейромиография; ХВДП – хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатии; ПНП – полинейропатия, НМСН – наследственная моторно-сенсорная нейропатия.}

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение Б1. Алгоритм действий врача

Приложение Б2. Алгоритм действий врача при наличии у пациента или его родственника мутации в гене ТТР

Приложение В. Информация для пациента

Определение и эпидемиология

Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (ATTR-ПН) – прогрессирующее наследственное системное заболевание, в основе которого лежит внеклеточное отложение фибриллярного белка (амилоида) преимущественно в волокна периферических нервов, а также в клетки сердца, ЖКТ, почек и глаз, что приводит к нарушению их функции разной степени выраженности. Предполагаемая распространенность ATTR-ПН во всем мире составляет 10 000 (1/1 000 000 человек), в Европе - не менее 1 на 100 000 населения [1-5].

Этиология

Развитие ATTR-ПН обусловлено наличием мутаций в гене TTR, кодирующего синтез белка транстиретина (ТТР), синтезируемого преимущественно клетками печени и в значительно меньшей степени (< 5 %) сосудистого сплетения головного мозга и пигментного эпителия сетчатки глаза из составляющей фракции преальбумина. На сегодняшний день описано больше 130 патогенных мутаций. ATTR-ПН наследуется по аутосомно-доминантному типу. Риск наследования заболевания составляет 50 %. Лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой [1-5].

Клиническая картина

Симптомы вариабельны, развиваются медленно, в течение нескольких лет и, как правило, начинаются со стоп с последующим распространением по восходящему типу на бедра, туловище и руки. Симптомы ATTR-ПН обычно представлены относительно симметричным поражением конечностей и включают:

• слабость в ногах и руках, снижение тонуса мышц;

• нарушение походки; неустойчивость и нарушение координации движений;

• снижение чувствительности, онемение или покалывание в кистях и стопах.

Характерен нейропатический болевой синдром и вегетативные нарушения, включающие: ортостатическую гипотензию; запоры, чередующиеся с диареей, приступы тошноты и рвоты, нарушение моторики ЖКТ; задержку или недержание мочи, нейрогенный мочевой пузырь, эректильную дисфункцию, импотенцию; нарушение потоотделения, ангидроз.

ATTR-ПН может дебютировать с двустороннего карпального туннельного синдрома или стеноза позвоночника [1-5].

Диагностика

Для постановки диагноза врач тщательно изучает историю заболевания, проводит осмотр и назначает дополнительные методы обследования [1-5]:

• анализы крови и мочи;

• молекулярно-генетический анализ, направленный на поиск мутаций в гене TTR;

• ЭНМГ – высокоинформативный инструментальный метод исследования функции периферических нервов;

• общесоматическое обследование.

Если в ходе вышеуказанных методов обследования установить диагноз не удалось, рекомендуется проведение морфологического исследования (биопсия) доступных тканей (кожа и жировая клетчатка передней брюшной стенки, слизистая и подслизистая оболочка двенадцатиперстной и прямой кишки, слюнные железы) или пораженного органа с целью верификации отложений амилоида.

Окончательный диагноз "ATTR-ПН" устанавливается на основании молекулярно-генетического анализа или при морфологическом исследовании [1-5].

Лечение

Для ATTR-ПН разработана патогенетическая терапия. В настоящий момент в РФ доступны три метода [1-5]:

• пожизненный прием препарата Эплонтерсен в виде самостоятельных подкожных инъекций с помощью автоматической шприц-ручки;

• пероральный пожизненный прием препарата Тафамидис;

• трансплантация печени.

При выборе метода лечения принимаются во внимание много факторов: возраст, длительность и тяжесть заболевания, выраженность системных нарушений и др. У некоторых больных, несмотря на своевременно назначенное адекватное лечение, заболевание может прогрессировать и не поддаваться контролю. Ни один из известных на сегодняшний день препаратов не излечивает ATTR-ПН.

Общие рекомендации

1. Избегать чрезмерных эмоциональных и физических нагрузок, соблюдать режим труда и отдыха;

2. Ограничить прием алкоголя и любых других нейротоксических препаратов;

3. Соблюдать назначения врача-невролога;

4. Придерживаться принципов непрерывной реабилитации.

Крайне важным для прогноза является своевременное назначение лечения, тщательное наблюдение за пациентом и эффектом проводимой терапии.

Важно провести молекулярно-генетическое обследование родственников пациента.

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты

Не применимо.