Ингибиторы дыхательной цепи

Ингибиторы электрон-транспортной цепи

Эти вещества точечно воздействуют на конкретные ферментные комплексы, прерывая транспорт электронов и нарушая нормальное клеточное дыхание.

• Комплекс I (NADH-дегидрогеназа). Работу этого комплекса нарушают барбитураты (например, амитал натрия) и ротенон. Они блокируют передачу электронов внутри фермента на участке между железо-серными кластерами и убихиноном (коэнзимом Q).
• Комплекс III ($QH_2$-дегидрогеназа). Главным ингибитором на этом этапе выступает антимицин А.
• Комплекс IV (цитохромоксидаза). Терминальный участок цепи чувствителен к действию таких мощных токсинов, как цианиды, угарный газ (CO) и сероводород ($H_2S$).

Токсическое действие барбитуратов

Высокие дозы барбитуратов (в частности, амитала натрия) вызывают глубокий энергетический кризис в клетках.

Блокируя первый комплекс, эти препараты полностью останавливают окисление субстратов, зависящих от NADH, которые являются важнейшим источником энергии для всего организма. Из-за блокады прекращается перекачка протонов, не создается электрохимический градиент на первом комплексе, и, как следствие, резко снижается синтез АТФ.

Наиболее чувствительна к нехватке энергии центральная нервная система. Главная причина летального исхода при тяжелом отравлении барбитуратами — энергетический дефицит в нейронах дыхательного центра, расположенных в продолговатом мозге. Это приводит к угнетению функции, остановке дыхания и смерти.

Отравление цианидами и тканевая гипоксия

Цианиды (например, синильная кислота $HCN$) — это опасные клеточные яды, вызывающие гистотоксическую (тканевую) гипоксию.

Их мишень — цитохром c-оксидаза (Комплекс IV). Этот фермент-гемопротеин содержит два гема ($a$ и $a_3$) и два медных центра ($Cu_A$ и $Cu_B$). Гем $a_3$ вместе с медью $Cu_B$ образует биядерный центр, где в норме происходит восстановление молекулярного кислорода.

Механизм токсичности:

1. Цианид-анион ($CN^-$) обладает высочайшим сродством к трехвалентному железу ($Fe^{3+}$).
2. В процессе нормального катализа железо в цитохромоксидазе переходит в состояние $Fe^{3+}$, что делает фермент идеальной мишенью.
3. Связываясь с $Fe^{3+}$ в геме $a_3$, цианид намертво блокирует терминальный участок цепи переноса электронов.

Характерный клинический признак — алый цвет венозной крови. Поскольку ткани не способны потреблять кислород из-за неработающей цитохромоксидазы, кровь проходит капиллярное русло без изменений, сохраняя оксигенированный гемоглобин ($HbO_2$). Смерть наступает от гибели клеток ЦНС и остановки дыхания на фоне полного отсутствия АТФ, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание кислорода в кровеносном русле.

Ингибиторы окислительного фосфорилирования

В отличие от блокаторов переноса электронов, существуют соединения, действующие на сам ферментный аппарат синтеза молекул АТФ.

Классический представитель этой группы — антибиотик олигомицин. Он является специфическим ингибитором АТФ-синтазы. Олигомицин не вмешивается непосредственно в движение электронов по дыхательной цепи митохондрий, однако он полностью блокирует процесс фосфорилирования — создание АТФ с использованием энергии протонного градиента.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Организация биядерного центра (гем $a_3$ и $Cu_B$) в цитохромоксидазе и механизм восстановления кислорода.
• Роль железо-серных кластеров в работе NADH-дегидрогеназы (Комплекс I).
• Патогенез гистотоксической гипоксии при отравлении угарным газом (CO) и сероводородом.
• Биохимические механизмы энергозависимости нейронов дыхательного центра.

Другие темы раздела «Энергетический обмен»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.