Активация Т-лимфоцитов

Инициация ответа: двухсигнальная модель

Процесс активации начинается с непосредственного физического контакта двух клеток: антигенпрезентирующей клетки (АПК) и самого Т-лимфоцита. Чтобы иммунная система отреагировала адекватно, природа предусмотрела строгий механизм контроля, получивший название «двухсигнальная модель». Для полноценного запуска работы Т-лимфоцита необходимо одновременное присутствие ровно двух сигналов.

1. Основной сигнал. Он отвечает за специфическое распознавание угрозы. На поверхности антигенпрезентирующей клетки располагается главный комплекс гистосовместимости (MHC). Он вступает в прямое взаимодействие с рецепторным комплексом CD3, который находится на мембране Т-лимфоцита.
2. Ко-стимулирующий сигнал. Это подтверждающий сигнал, без которого клетка не активируется. Он возникает благодаря образованию ко-рецепторного комплекса. Молекулы CD80 или CD86, представленные на поверхности АПК, должны связаться со специфическим рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцита.

Только при выполнении обоих условий — наличии и основного, и ко-стимулирующего сигналов — Т-лимфоцит переходит к следующему этапу активации.

Внутриклеточная передача сигнала

При успешном выполнении условий двухсигнальной модели на мембране, сигнал передается внутрь Т-лимфоцита. В цитоплазме запускается строгая цепь биохимических реакций, известная как кальциневриновый каскад.

Начальные этапы этого внутриклеточного пути выглядят следующим образом:

• В первую очередь происходит активация внутриклеточной части белка CD3, расположенного в цитоплазме лимфоцита.
• Это событие приводит к резкому повышению уровня внутриклеточного кальция ($Ca^{2+}$).
• Ионы кальция выступают в роли вторичных посредников и активируют специфический $Ca^{2+}$-связывающий белок — кальциневрин (CaN).
• По своей биохимической функции кальциневрин представляет собой фермент-фосфатазу. Его главная задача на этом этапе — воздействовать на ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT).
• Под действием кальциневрина фактор NFAT переводится из исходной неактивной формы (NFAT-) в активное состояние (NFAT+). Именно этот переход запускает процесс дальнейшей глубокой активации лимфоцита.

Фармакологические мишени и препараты

Детальное понимание механизмов межклеточного взаимодействия и внутриклеточной передачи сигнала позволило разработать лекарственные средства, способные управлять иммунным ответом. В фармакологии выделяют две ключевые точки приложения для блокировки активации Т-лимфоцитов на ранних этапах.

Первая мишень — это рецептор CD3, отвечающий за инициацию самого первого сигнала. Препарат муромонаб-CD3 специфически связывается с этим рецептором на поверхности Т-лимфоцита. Блокируя рецептор, препарат предотвращает распознавание антигена и делает невозможным контакт с комплексом MHC антигенпрезентирующей клетки.

Вторая мишень находится внутри клетки — это фермент кальциневрин. Такие известные препараты, как циклоспорин и такролимус, проникают в цитоплазму и целенаправленно ингибируют кальциневрин (CaN). В результате их действия блокируется активация ядерного фактора NFAT. Сигнальный каскад прерывается на самом раннем этапе, и Т-лимфоцит остается неактивным, даже если первичный контакт с антигенпрезентирующей клеткой уже состоялся.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Дальнейшие этапы работы активного фактора NFAT в ядре клетки
• Роль и функции антигенпрезентирующих клеток (АПК) в иммунном ответе
• Отличия в механизмах активации Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов
• Механизмы действия других групп иммунодепрессантов

Другие темы раздела «Средства, применяемые при подагре»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.