Механизм токсического действия ФОС
Фосфорорганические соединения относятся к группе ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия. В нормальных условиях этот фермент, локализующийся в синаптической щели, катализирует гидролиз нейромедиатора ацетилхолина на холин и уксусную кислоту.
Попадая в организм, токсины группы ФОС атакуют фермент: они фосфорилируют серин в активном центре ацетилхолинэстеразы. В результате образуется крайне стойкий, практически не гидролизуемый комплекс. Связь становится необратимой, и активность фермента либо восстанавливается крайне медленно, либо не восстанавливается вовсе. Из-за этого ацетилхолин перестает разрушаться и в огромных количествах накапливается в синапсах, вызывая непрерывную и патологическую стимуляцию рецепторов.
Атропин как специфический антидот
При известном токсическом агенте ключевым компонентом этиотропного лечения является специфическая (антидотная) терапия. При отравлении ФОС, а также мускарином, применяется атропин (алкалоид красавки).
Атропин работает на молекулярном уровне как конкурентный ингибитор М-холинорецепторов (мускариновых ацетилхолиновых рецепторов). Последовательность его действия выглядит так:
- Препарат связывается с активным центром М-холинорецептора.
- Физически препятствует связыванию естественного медиатора — ацетилхолина, которого стало слишком много из-за действия ФОС.
- Блокирует передачу нервного импульса в парасимпатических синапсах.
Клинически это проявляется снятием симптомов отравления. Например, на уровне глаз круговая мышца радужки (сфинктер зрачка) расслабляется, что приводит к мидриазу (расширению зрачка).
Что делать при передозировке самого атропина?
Поскольку атропин является конкурентным ингибитором, его действие можно преодолеть. Главная цель при передозировке антидота — искусственно повысить концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Повышение концентрации субстрата закономерно вытеснит ингибитор (атропин) из связи с рецептором.
В качестве антидотов второго порядка здесь выступают ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия:
- Физостигмин
- Прозерин (неостигмин)
Они образуют с ферментом лишь временную связь, блокируя разрушение ацетилхолина. Это позволяет накопить эндогенный медиатор до уровня, достаточного для вытеснения молекул атропина.
Другие виды антидотной терапии
Помимо атропина, в клинической токсикологии применяются и другие специфические и функциональные антагонисты для купирования острых медикаментозных отравлений:
- Флумазенил (Flumazenilum, Анексат) — конкурентный антагонист бензодиазепиновых рецепторов. Вводится внутривенно капельно при передозировке бензодиазепинами и Z-препаратами (например, золпидемом). Он блокирует аллостерические рецепторы, препятствуя связыванию агонистов с ГАМК-А-рецепторным комплексом, тем самым устраняя угнетение ЦНС (сонливость, атаксию, кому).
- Налоксон — блокатор опиоидных рецепторов. Вводится внутримышечно или внутривенно для восстановления дыхания при отравлении морфином и другими опиоидами.
- Неостигмин — применяется для декураризации при передозировке антидеполяризующих миорелаксантов. Механизм основан на угнетении ацетилхолинэстеразы и накоплении ацетилхолина, который вытесняет миорелаксант из связи с рецептором.
Атропин — Антагонист Ацетилхолина. Чтобы понять суть конкурентного антагонизма, представьте игру «музыкальные стулья»: рецептор (стул) один, а претендентов два — медиатор и антидот. Кто в большем количестве, тот и займет место.
Вопросы с занятий и экзамена
Как именно фосфорорганические соединения блокируют фермент?
Они фосфорилируют серин, находящийся в активном центре ацетилхолинэстеразы. В результате образуется крайне стойкий комплекс, который практически не подвергается гидролизу, и фермент необратимо теряет свою активность.
Почему при отравлении ФОС возникает необходимость в атропине?
Из-за необратимой блокады фермента в синапсах накапливается избыток ацетилхолина. Атропин выступает конкурентным антагонистом: он занимает М-холинорецепторы и физически не дает избыточному медиатору связаться с ними, прерывая токсическое действие.
Что делать, если при лечении введено слишком много атропина?
В таком случае применяют ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия, например, физостигмин или прозерин. Они временно блокируют фермент, повышая концентрацию ацетилхолина, который вытесняет атропин из связи с рецептором.
Являются ли ФОС только ядами и боевыми отравляющими веществами?
Нет, к этой группе относятся и некоторые лекарственные средства. Например, препарат армин ранее использовался в офтальмологии, хотя основное клиническое значение ФОС сегодня связано с бытовыми и промышленными отравлениями инсектицидами (хлорофос, карбофос).
Что ещё разобрать по теме
- Холинэстераза плазмы крови (бутирилхолинэстераза) как вторая мишень антихолинэстеразных средств.
- Классификация обратимых ингибиторов по химическому строению (производные карбаминовой кислоты и другие).
- Применение галантамина, донепезила и ривастигмина при нейродегенеративных состояниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона).
- Опасность применения бемегрида при тяжелых отравлениях снотворными средствами и риск гипоксического повреждения нейронов.
- Использование атропина в анестезиологии для премедикации и предотвращения рефлекторной остановки сердца.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Антидоты при отравлении фосфорорганическими соединениями» и ещё 5 304 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.