Генетические перестройки: роль хромосомных транслокаций
Фундаментальный механизм развития многих лимфом — перемещение (транслокация) участков хромосом, содержащих протоонкогены, в зоны активной транскрипции. Для лимфоцитов такими зонами являются локусы генов иммуноглобулинов (у В-клеток) или Т-клеточных рецепторов (у Т-клеток).
Ключевые транслокации при В-клеточных лимфомах:
- Лимфома Беркитта: протоонкоген c-myc с хромосомы 8 переносится на хромосому 14, прямо к гену тяжелой цепи иммуноглобулинов (IGH). Реже c-myc может переместиться на хромосому 2 (к локусу IGK, кодирующему κ-цепь) или на хромосому 22 (к локусу IGL, λ-цепь). Если к этой мутации присоединяется транслокация гена bcl-2, злокачественность опухоли резко возрастает.
- Фолликулярная В-лимфома: к гену IGH на 14-й хромосоме перемещается протоонкоген bcl-2 с хромосомы 18.
Таким образом, опухолевый рост напрямую связан с естественными механизмами активации лимфоцитов, при которых происходит рекомбинация генов антигенраспознающих рецепторов.
Вирусные триггеры и кофакторы
Вирусы часто используют природную нестабильность генома лимфоцитов, однако для развития опухоли одного вируса недостаточно — требуется синергизм с дополнительными факторами среды (кофакторами), которые часто имеют эндемичное распространение.
- Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ): способен вызывать как доброкачественные процессы (инфекционный мононуклеоз), так и злокачественные (лимфома Беркитта, лимфогранулематоз, рак носоглотки). При мононуклеозе вирус стимулирует гены митогенеза без хромосомных перестроек. Лимфома Беркитта возникает только если на фоне ВЭБ-инфекции происходит транслокация протоонкогена c-myc.
- Вирус HTLV-1: лимфотропный ретровирус, обладающий сродством к CD4+ Т-клеткам. В отличие от ВИЧ, он не уничтожает, а трансформирует зараженные лимфоциты, приводя к острому Т-клеточному лейкозу взрослых (часто встречается на южных островах Японии, где распространены нужные кофакторы).
Т-клеточные лимфомы и атаксия-телеангиоэктазия
В здоровом организме В-клетки малигнизируются гораздо чаще Т-лимфоцитов. Однако ситуация меняется на противоположную при глубоком подавлении иммунитета (на фоне химиотерапии, облучения или первичных иммунодефицитов).
Яркий пример — атаксия-телеангиоэктазия. При этом наследственном заболевании хромосомная нестабильность сочетается с иммунодефицитом, что часто ведет к Т-клеточному лейкозу. Патогенез не связан с вирусами: ген TCL1 (аналог bcl-2 на хромосоме 14) перемещается к участкам генов Т-клеточного рецептора. Чаще всего мишенью становится локус TCRA (14q11), кодирующий $\alpha/\delta$-цепи рецептора, реже — локус TCRB (7q35).
Функциональность опухолевых клеток и парадокс иммунодефицита
Трансформированные зрелые лимфоциты сохраняют свои базовые функции, рецепторы и способность к миграции, но полностью утрачивают чувствительность к регуляторным сигналам организма.
Этот феномен хорошо изучен на примере множественной миеломы (опухоли из плазмоцитов). Малигнизированные клетки продолжают активно секретировать антитела одной случайной специфичности. В сыворотке крови формируется гомогенный пик — М-компонент (доказательство моноклонального происхождения опухоли).
Несмотря на избыток антител, у пациента развивается тяжелый иммунодефицит. Причины две:
- Опухолевые антитела моноклональны и не могут обеспечить защиту от разнообразия реальных инфекций.
- Организм пытается остановить бесконтрольный синтез антител и запускает подавляющие регуляторные механизмы. Опухоль эти сигналы игнорирует, а вот нормальные (здоровые) лимфоциты эффективно подавляются.
Чтобы запомнить транслокации: «Беркитт — это 8/14 (c-myc), а Фолликулярная — 18/14 (bcl-2)». 14-я хромосома (ген IGH) — общая мишень для обеих В-лимфом.
Вопросы с занятий и экзамена
В чем отличие инфекционного мононуклеоза от лимфомы Беркитта, если оба связаны с ВЭБ?
Мононуклеоз — это обратимая пролиферация, при которой вирус активирует митогенез, но хромосомные перестройки отсутствуют. Лимфома Беркитта развивается только тогда, когда к вирусной инфекции присоединяется необратимая транслокация гена c-myc к локусу иммуноглобулинов.
Как подтвердить моноклональность опухоли, если она не выделяет антитела (М-компонент)?
Проводят генетический анализ реаранжировки генов рецепторов BCR или TCR. У всех клеток одного опухолевого клона характер перестройки будет абсолютно идентичным, но при этом уникальным для данного конкретного пациента.
Способны ли опухолевые Т-киллеры (CD8+) разрушать клетки-мишени?
Технически они сохраняют этот функциональный потенциал, но на практике проверить это in vivo почти невозможно, так как специфичность их Т-клеточных рецепторов (TCR) неизвестна и случайна.
Что ещё разобрать по теме
- Цитокиновый профиль различных видов Т-лимфом
- Механизмы супрессии нормального иммунного ответа при множественной миеломе
- Особенности миграции малигнизированных Т- и В-лимфоцитов
- Взаимодействие ВЭБ с эндемичными кофакторами в Африке
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Механизмы развития лимфопролиферативных заболеваний» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Весь раздел «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.