Биологическое значение кетоновых тел
В условиях длительного голодания, сахарного диабета и продолжительной интенсивной физической нагрузки основным энергетическим субстратом для большинства тканей становятся жирные кислоты. Однако они являются гидрофобными молекулами и не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому нервная ткань нуждается в альтернативном источнике энергии. Эту функцию выполняют кетоновые тела — ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон.
В норме концентрация кетоновых тел в крови крайне низкая — около 1,3 мг/дл, тогда как уровень глюкозы составляет 60–100 мг/дл. Повышение концентрации кетоновых тел происходит только при дефиците углеводов и активном липолизе.
Условия, запускающие кетогенез
Гормональным триггером служит глюкагон, который через аденилатциклазную систему активирует липолиз в адипоцитах. В результате в кровь и далее в печень поступает большое количество жирных кислот. В гепатоците усиливается β-окисление, продуктами которого являются ацетил-КоА и НАДН.
- Накопление НАДН и ацетил-КоА ингибирует ферменты цикла Кребса.
- Высокий уровень НАДН смещает равновесие реакции малат ↔ оксалоацетат в сторону малата.
- Малат выходит из митохондрии в цитозоль и используется в глюконеогенезе.
- Концентрация митохондриального оксалоацетата падает, ацетил-КоА не может включиться в ЦТК и накапливается.
Именно избыток ацетил-КоА в митохондриях гепатоцита запускает биосинтез кетоновых тел.
Реакции синтеза кетоновых тел
- Конденсация двух молекул ацетил-КоА под действием тиолазы с образованием ацетоацетил-КоА и высвобождением свободного кофермента А.
- Присоединение третьей молекулы ацетил-КоА с участием регуляторного фермента ГМГ-КоА-синтазы и образованием β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА).
- Расщепление ГМГ-КоА ГМГ-КоА-лиазой с отщеплением ацетил-КоА и образованием ацетоацетата.
- Восстановление ацетоацетата в β-гидроксибутират при участии β-гидроксибутиратдегидрогеназы; реакция обратима, направление зависит от соотношения НАДН/НАД⁺.
- При высокой концентрации ацетоацетат может неферментативно декарбоксилироваться с образованием ацетона, который не используется как источник энергии и выводится с выдыхаемым воздухом и мочой.
ГМГ-КоА-синтаза ингибируется свободным коферментом А. При активном поступлении жирных кислот в митохондрию КоА расходуется на их активацию, его концентрация снижается, и путь кетогенеза растормаживается.
Кетоацидоз и его причины
Ацетоацетат и β-гидроксибутират являются органическими кислотами и легко диссоциируют с образованием аниона и протона H⁺. При значительном повышении их концентрации развиваются кетонемия, кетонурия и метаболический кетоацидоз — характерное осложнение декомпенсированного сахарного диабета и длительного голодания. Закисление среды смещает равновесие диссоциации белков и нарушает работу ферментных систем.
Окисление кетоновых тел в периферических тканях
Кетоновые тела окисляются во всех тканях, имеющих митохондрии, кроме самой печени и эритроцитов. Печень не содержит фермента сукцинил-КоА:ацетоацетат-КоА-трансферазы, поэтому не способна утилизировать собственные кетоновые тела.
- β-гидроксибутират окисляется β-гидроксибутиратдегидрогеназой в ацетоацетат с образованием НАДН.
- Ацетоацетат активируется сукцинил-КоА:ацетоацетат-КоА-трансферазой; донором КоА служит сукцинил-КоА, превращающийся при этом в сукцинат, который включается в цикл Кребса.
- Образовавшийся ацетоацетил-КоА расщепляется тиолазой на две молекулы ацетил-КоА.
- Каждая молекула ацетил-КоА окисляется в ЦТК и сопряжённой ЦПЭ.
Энергетический выход
Расчёт АТФ при полном окислении одной молекулы:
- β-гидроксибутират: 3 АТФ от НАДН (дегидрогеназная реакция) + 2 × 12 АТФ от двух ацетил-КоА в ЦТК − 1 АТФ-эквивалент (макроэргическая связь сукцинил-КоА, расходуемая на активацию ацетоацетата) = 26 АТФ.
- Ацетоацетат: 24 АТФ от двух ацетил-КоА − 1 АТФ-эквивалент на активацию = 23 АТФ.
Активация ацетоацетата за счёт сукцинил-КоА энергетически выгодна для клетки, поскольку получаемый сукцинат сразу включается в работу ЦТК.
Ключевые моменты
- Кетоновые тела — альтернативный энергоноситель для нервной ткани при дефиците глюкозы.
- Кетогенез идёт исключительно в митохондриях гепатоцитов при активации липолиза глюкагоном.
- Регуляторный фермент синтеза — ГМГ-КоА-синтаза, ингибируемая свободным КоА.
- Накопление ацетил-КоА связано с торможением ЦТК и оттоком оксалоацетата в глюконеогенез.
- Ацетон образуется неферментативно и не используется как источник энергии.
- Печень не окисляет кетоновые тела из-за отсутствия сукцинил-КоА:ацетоацетат-КоА-трансферазы.
- Окисление β-гидроксибутирата даёт 26 АТФ, ацетоацетата — 23 АТФ.
- Избыток кетоновых тел вызывает кетоацидоз, типичный для декомпенсированного сахарного диабета.