Виды атипизма опухолевых клеток
Атипизм — общая характеристика трансформированной клетки, проявляющаяся на нескольких уровнях: роста, обмена веществ, функций и структуры. Атипизм роста заключается в изменении кинетики деления: если в нормальной эпителиальной ткани доля делящихся клеток составляет около 5%, то в опухоли эпителиального происхождения она достигает 60–80%. Одновременно нарушается созревание клеток (анаплазия).
К ключевым проявлениям атипизма роста относят три взаимосвязанных феномена: инвазивный рост, метастазирование и рецидивирование. Структурный атипизм рассматривается на клеточном и тканевом уровнях.
Инвазивный рост
Инвазивный рост — это прорастание опухолевых клеток в окружающие ткани. Главный механизм — снижение силы сцепления между клетками. Оно обусловлено:
- дефицитом адгезивных молекул в межклеточном веществе или их усиленным гидролизом;
- увеличенным отрицательным зарядом поверхности опухолевых клеток за счёт фиксации отрицательно заряженных радикалов и снижения содержания катионов, что приводит к электростатическому отталкиванию;
- появлением способности к амёбоидному движению вследствие изменения физико-химических свойств цитолеммы и снижения поверхностного натяжения;
- гиперэкспрессией рецепторов к адгезивным молекулам интерстиция;
- утратой контактного торможения, продукцией факторов стимуляции роста и наличием онкохемоаттрактантов.
Метастазирование
Метастазирование — перенос опухолевых клеток на расстояние от первичного (материнского) узла с формированием вторичной опухоли того же гистологического строения, как правило, в другом органе. Различают пути метастазирования:
- лимфогенный — характерен для карцином;
- гематогенный — характерен для сарком;
- тканевой (имплантационный) — например, при контакте клеток рака желудка с брюшиной.
Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования:
- Отделение клетки от первичной опухоли и инвазия стенки сосуда.
- Циркуляция в кровеносном или лимфатическом русле; экранирование антигенов опухолевой клетки фибрином, тромбоцитами и лейкоцитами с формированием микротромба — стадия эмболии.
- Инвазия эмбола через стенку сосуда в ткань и формирование вторичного очага.
Метастазам свойственна органная избирательность (тропность): например, рак лёгкого часто метастазирует в кости. Тропность определяется специфичностью обмена веществ органа-мишени, особенностями кровоснабжения, низкой эффективностью местной антибластомной резистентности и наличием онкохемоаттрактантов.
Рецидивирование
Рецидив опухоли — повторное развитие новообразования того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции. Основные причины:
- неполное удаление опухолевой ткани при хирургическом вмешательстве;
- захват нормальными клетками зоны роста участков ДНК, высвобождающихся из разрушенных при операции или лучевой/химиотерапии бластомных клеток.
Метаболический и функциональный атипизм
Опухоль выступает как метаболическая ловушка: интенсивно поглощает аминокислоты, липиды, углеводы и ионы, обеспечивая преобладание анаболических процессов. Характерные сдвиги:
- усиление синтеза нуклеиновых кислот и пластических обменов;
- повышенная утилизация глюкозы;
- утрата клеточной специализации с прекращением синтеза ферментов нормального метаболизма (например, глицерофосфатдегидрогеназы);
- доминирование анаэробного гликолиза как пути синтеза АТФ — пролиферация опережает рост сосудов, что ведёт к метаболическому ацидозу;
- снижение эффективности местной регуляции обмена по принципу обратной связи и переход на архаичные ауто- и паракринные механизмы;
- выход клеток из системы гомеостатического контроля.
Функциональный атипизм проявляется в форме гипофункции, гиперфункции (например, гиперинсулинизм при инсулиноме, избыток гормонов при опухолях щитовидной железы или коры надпочечников) и дисфункции — синтеза белков, не свойственных клеткам данной ткани (например, выработка коллагена клетками рака лёгкого с развитием склероза).
Опухолевая прогрессия
Опухолевая прогрессия — закономерное изменение свойств опухоли после её возникновения. Изменения затрагивают биохимические, морфологические и функциональные характеристики и происходят независимо друг от друга в разных клонах клеток. В результате одна опухоль содержит гетерогенные клоны с разным набором свойств.
Высокая изменчивость повышает адаптивность ткани: разные клоны выживают в условиях различной оксигенации, питания и иммунного давления. Одновременно постоянная смена фенотипа сопровождается появлением новых антигенов, что ведёт к перегрузке иммунной системы и формированию иммунодефицита, повышая резистентность опухоли к терапии.
Антибластомная резистентность
Антибластомная резистентность — совокупность механизмов, препятствующих возникновению, прогрессированию и распространению опухоли. Выделяют три группы факторов:
- Антиканцерогенные — препятствуют проникновению и действию канцерогенов;
- Антимутационные — обнаруживают и устраняют онкогены, подавляют их экспрессию (например, белок p53, останавливающий клеточный цикл и запускающий апоптоз через p21);
- Антицеллюлярные — разрушают опухолевые клетки и тормозят их рост.
Антицеллюлярные механизмы делятся на неиммунные (фагоциты, NK-клетки, фактор некроза опухолей α) и иммунные, реализуемые цитотоксическими Т-лимфоцитами и специфическими антителами. При сохранной защите возможна латентная форма рака: опухоль существует, но не прогрессирует, не инвазирует и не метастазирует. При развитии иммунодефицита латентный процесс переходит в активную форму с типичной клинической картиной.
Ключевые моменты
- Атипизм опухолевых клеток затрагивает рост, обмен веществ, функции и структуру.
- Инвазивный рост обусловлен прежде всего снижением межклеточной адгезии и появлением амёбоидной подвижности.
- Метастазирование идёт лимфогенным, гематогенным и тканевым путями и проходит этапы инвазии, эмболии и формирования вторичного узла.
- Метастазам свойственна органная тропность, определяемая обменом и кровоснабжением органа-мишени.
- Рецидив возникает при неполном удалении опухоли или захвате её ДНК нормальными клетками.
- Опухоль работает как метаболическая ловушка с преобладанием анаэробного гликолиза и развитием ацидоза.
- Опухолевая прогрессия порождает гетерогенные клоны и способствует резистентности и иммунодефициту.
- Антибластомная резистентность включает антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные механизмы; её ослабление переводит латентный рак в активную форму.