Эпигенетика и регуляция генов у эукариот

Главные отличия эукариот от прокариот

Регуляция экспрессии генов у эукариот значительно сложнее, что во многом обусловлено их многоклеточностью. Главное отличие в организации генома заключается в том, что у эукариот чаще всего отсутствуют опероны. Каждый ген представляет собой независимую единицу транскрипции. Синтезируемая матричная РНК является моноцистронной, то есть несет информацию о строении только одного белка.

Кроме того, у эукариот гены изолированы от цитоплазмы ядерной оболочкой. Это создает необходимость в сложных сигнальных путях. Чтобы внешний стимул повлиял на работу ДНК, сигнал должен пройти длинный маршрут: от окружающей среды к поверхности клетки, затем через цитоплазму и ядерную пору непосредственно к хромосомам. В самом генетическом аппарате присутствуют уникальные регуляторные элементы, которых нет у бактерий — это энхансеры (усилители транскрипции) и сайленсеры (ее глушители).

Уровни контроля активности генов

Активность генов строго контролируется на нескольких этапах:

1. Регуляция уровня компактизации ДНК. Хроматин может находиться в двух состояниях: доступном эухроматине и плотно свернутом, недоступном для ферментов гетерохроматине. Переход между этими состояниями обеспечивается ферментативной модификацией гистонов и метилированием ДНК. Именно эти процессы изучает эпигенетика.
2. Первичный контроль инициации транскрипции. Здесь ключевую роль играют ДНК-белковые взаимодействия. Специфические транскрипционные факторы (белки позитивной и негативной регуляции), обладающие особыми связывающими доменами, прикрепляются к регуляторным участкам ДНК, стимулируя или ингибируя считывание информации.
3. Регуляция формирования мРНК (процессинг). Важнейшим механизмом превращения первичного транскрипта в зрелую мРНК выступает альтернативный сплайсинг. Он позволяет клетке собирать разные варианты мРНК (а значит, и разные белки) на основе одного исходного гена.

Роль эпигенетики в развитии организма

Эпигенетические механизмы — это ключ к пониманию того, как из одной-единственной генетически идентичной зиготы формируется сложный многоклеточный организм. На ранних этапах эмбрионального развития все клетки тотипотентны, то есть обладают потенциалом стать любой клеткой организма. По мере развития они получают различные химические и гормональные сигналы, которые направляют их по определенному эпигенетическому «маршруту».

В процессе дифференцировки клетки приобретают узкую специализацию (становятся нейронами, кардиомиоцитами и так далее). Это происходит исключительно за счет того, что в разных типах клеток активируются разные наборы генов. В уже дифференцированной клетке экспрессируются только те участки ДНК, которые необходимы для выполнения ее конкретных функций. Остальные подавляются за счет основных механизмов эпигенетики: ДНК-метилирования нуклеотидов и деацетилирования гистонов.

Клиническое значение эпигенетических нарушений

Сбои в эпигенетической регуляции приводят к развитию тяжелых патологий:

• Синдром ICF (иммунодефицит, нестабильность центромерного участка и лицевые аномалии). Возникает из-за мутации в гене DNMT3B. Этот ген кодирует ДНК-метилтрансферазу, и при его дефекте грубо нарушается процесс метилирования.
• Синдром Ретта. Психоневрологическое заболевание, встречающееся почти исключительно у девочек. Связано с мутацией гена MeCP2 на X-хромосоме. Из-за дефекта связывающего белка нарушается поддержание нормального состояния гетерохроматина.
• Болезни импринтинга. Проявление болезни зависит от того, от кого унаследована мутировавшая хромосома. При изменениях в отцовской хромосоме развивается синдром Прадера—Вилли (ожирение, косоглазие, мышечная гипотония, задержка развития). Если же изменения затрагивают те же гены на материнской хромосоме, возникает синдром Ангельмана (более выраженная умственная отсталость, нарушения сна, хаотичные движения).

Редактирование РНК: синтез аполипопротеина B

Интересным примером формирования разных белков из одного гена является синтез аполипопротеина B. В организме существуют две его формы. Печеночная форма — это крупный белок массой 512 кД (4536 аминокислот), синтезирующийся в печени для переноса липидов в крови. Кишечная форма выполняет родственную функцию, но значительно короче (250 кД, 2152 аминокислоты).

Механизм укорочения заключается в следующем. Фермент кишечная дезаминаза воздействует на готовую мРНК, превращая азотистое основание цитозин (C) в урацил (U) в 2152-м кодоне. В результате кодон ЦАА (кодирующий глутамин) превращается в стоп-кодон УАА. Происходит преждевременная терминация трансляции, и образуется укороченный белок с другой функцией.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Структура и классификация ДНК-связывающих доменов транскрипционных факторов
• Ферменты эпигенетической модификации: метилтрансферазы и деацетилазы
• Механизмы альтернативного сплайсинга и сплайсосомы
• Детальный патогенез синдрома ICF и молекулярная роль гена DNMT3B
• Геномный импринтинг: молекулярные основы избирательной инактивации аллелей

Другие темы раздела «Молекулярная генетика»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.