Три технологических подхода к производству
В современной практике выделяют три основных способа получения противомикробных препаратов:
- Биологический синтез. Применяется для создания природных антибиотиков (например, пенициллина и стрептомицина). Метод базируется на процессе ферментации: специально селекционированные штаммы микробов-продуцентов выращивают в оптимальных условиях жидкой питательной среды. В процессе своей жизнедеятельности они выделяют целевой антибиотик, который затем тщательно очищают.
- Биосинтез с химической модификацией. Этот двухэтапный подход позволяет получать полусинтетические препараты. На первом этапе микроорганизм синтезирует базовую природную молекулу. На втором этапе в лабораторных условиях структуру этой молекулы видоизменяют путем присоединения или удаления определенных химических радикалов. Главная цель такой трансформации — улучшение фармакологических характеристик и усиление противомикробных свойств.
- Химический синтез. Представляет собой полное воссоздание структуры молекулы искусственными методами, абсолютно без участия живых микробов-продуцентов. Таким образом получают синтетические аналоги природных веществ (например, хлорамфеникол, известный как левомицетин, полностью идентичен природному антибиотику) или уникальные синтетические классы.
Основные этапы биологического синтеза
Промышленное производство природных антибиотиков — это строгий алгоритм, состоящий из нескольких последовательных шагов:
- Селекция продуцентов. Для получения максимально продуктивных штаммов применяют индуцированный мутагенез и конструируют суперпродуценты с помощью методов генетической инженерии.
- Подготовка среды. Готовится специальная жидкая питательная среда, оптимальная для глубинного выращивания конкретного микроорганизма.
- Культивирование. Процесс проходит в огромных аппаратах-культиваторах (ферментерах) глубинным способом, с применением аэрации или без нее. Чтобы направить обменные процессы клетки исключительно в сторону биосинтеза нужного антибиотика, технологи строго контролируют и изменяют условия среды (состав, уровень pH).
- Выделение и очистка. Из культуральной жидкости целевое вещество извлекают методами экстракции, осаждения, кристаллизации, перекристаллизации или сорбции на ионно-обменных материалах.
- Сушка и стандартизация. Очищенный препарат высушивают (используется лиофилизация или распылительная сушка) и стандартизируют по содержанию активного компонента.
- Фасовка. Для перорального приема препараты таблетируют и расфасовывают. Для парентерального (инъекционного) применения фасовка во флаконы или ампулы происходит в строгих асептических условиях. При необходимости растворы высушивают в сублимационных установках. Завершается процесс этикетированием.
Особенности полусинтетических и синтетических препаратов
При создании полусинтетических антибиотиков химики сохраняют основное ядро исходной природной молекулы. Классический пример — пенициллины. Их базовое ядро состоит из β-лактамного и тиозолидинового колец и называется 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПК). Сама по себе 6-АПК обладает крайне низкой противомикробной активностью. Однако присоединение к ней бензильной группы дает высокоактивный бензилпенициллин. Дальнейшая замена бензильного остатка на другие радикалы позволила синтезировать такие препараты, как метициллин, оксациллин и ампициллин.
Синтетические препараты конструируются иначе. Например, фторхинолоны были синтезированы на основе налидиксовой кислоты (производное нафтиридина) и оксолиниевой кислоты (производное хинолона). Добавление в их структуру атома фтора и пиперазинового кольца обеспечило препаратам выраженную активность и очень широкий спектр действия.
Классификация по спектру действия и происхождению
По широте охвата патогенов препараты делятся на две группы:
- Узкого спектра действия. Активны против строго ограниченного количества видов микроорганизмов.
- Широкого спектра действия. Уничтожают большое количество как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. К этой группе относятся тетрациклины, макролиды и хлорамфеникол. Пенициллины и аминогликозиды занимают промежуточную позицию: они действуют на грамотрицательную флору и частично на грамположительную.
По способу получения (происхождению) выделяют:
- Биосинтетические (природные) — продукты метаболизма бактерий, актиномицетов или плесневых грибов (пенициллин, стрептомицин).
- Полусинтетические — природная основа с искусственно присоединенными радикалами (метициллин, оксациллин).
- Синтетические — полностью искусственные молекулы (фторхинолоны, левомицетин).
Перспективы и причины поиска новых лекарств
Наука не стоит на месте. Среди перспективных разработок выделяют методы иммобилизации антибиотиков, применение генно-модифицированных продуцентов и дальнейшую химическую модификацию естественных молекул.
Постоянный поиск новых препаратов продиктован тремя главными причинами:
- Формирование резистентных (устойчивых) форм бактерий при длительном применении существующих лекарств.
- Изначально малая чувствительность некоторых опасных патогенов к применяемым средствам.
- Необходимость расширения сферы применения антибактериальной терапии.
Для запоминания трех путей получения антибиотиков используйте ассоциацию «Братья Пишут Стихи»: Биосинтетические (природные), Полусинтетические (модифицированные), Синтетические (искусственные).
Вопросы с занятий и экзамена
В чем суть биологического синтеза с химической модификацией?
Это двухэтапный процесс: сначала микроб-продуцент синтезирует природный антибиотик, а затем в лаборатории его молекулу видоизменяют (добавляют или удаляют радикалы) для улучшения фармакологических свойств.
Что такое 6-АПК и какова ее роль?
6-аминопенициллановая кислота (6-АПК) — это основное ядро молекулы пенициллина, состоящее из β-лактамного и тиозолидинового колец. Сама она малоактивна, но служит базой для создания мощных полусинтетических пенициллинов.
Какие методы используют для очистки антибиотика из культуральной жидкости?
Применяют физико-химические методы: осаждение, кристаллизацию, перекристаллизацию, экстракцию, а также сорбцию на ионно-обменных материалах.
Почему левомицетин относят к синтетическим препаратам, если это аналог природного?
Хлорамфеникол (левомицетин) по своей структуре абсолютно идентичен природному антибиотику, однако в промышленных масштабах его получают исключительно методами химического синтеза без использования живых продуцентов.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы индуцированного мутагенеза для создания суперпродуцентов
- Физико-химические основы экстракции и лиофилизации антибиотиков
- Структура β-лактамного и тиозолидинового колец пенициллинов
- Проблема антибиотикорезистентности и пути ее преодоления
- Технологии иммобилизации противомикробных препаратов
Разберите тему целиком в курсе «Микробиология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Биосинтез антибиотиков» и ещё 4 383 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 141 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Дополнительные темы»
Бесплатные видеоуроки: микробиологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.