Обмен фенилаланина и тирозина
Фенилаланин — незаменимая ароматическая аминокислота, поскольку клетки человека не способны синтезировать ароматическое кольцо. Основной путь его метаболизма — гидроксилирование с образованием тирозина. Реакцию катализирует фенилаланингидроксилаза, кофактором которой служит тетрагидробиоптерин (H4-биоптерин). В ходе реакции H4-биоптерин окисляется до H2-биоптерина и затем восстанавливается дигидробиоптеринредуктазой с использованием NADPH (по аналогии с восстановлением H4-фолата).
Тирозин — условно заменимая аминокислота: его синтез возможен только из фенилаланина. Катаболизм тирозина протекает преимущественно в печени и приводит к образованию фумарата и ацетоацетата, которые включаются в общий путь катаболизма (глюконеогенез, кетогенез или окисление до CO₂ и H₂O). Ключевая стадия — расщепление кольца гомогентизиновой кислоты ферментом диоксигеназой гомогентизиновой кислоты; для процесса требуется витамин C.
Синтез катехоламинов и других производных тирозина
В надпочечниках и нервной ткани из тирозина синтезируются катехоламины: дофамин → норадреналин → адреналин. Ключевой регуляторный фермент — тирозингидроксилаза, превращающая тирозин в ДОФА (3,4-дигидроксифенилаланин); далее ДОФА-декарбоксилаза (кофермент пиридоксальфосфат) образует дофамин.
Регуляция тирозингидроксилазы:
- ингибирование фосфорилированием и конечным продуктом — адреналином;
- индукция кортизолом.
Другие пути использования тирозина:
- в щитовидной железе — синтез йодтиронинов (T3, T4);
- в меланоцитах — синтез меланина из ДОФА при участии тирозиназы.
Фенилкетонурия
В норме при достаточной активности фенилаланингидроксилазы альтернативный путь катаболизма (превращение фенилаланина в фенилпируват, далее в фениллактат и фенилацетат с конъюгацией с глутамином и выведением с мочой) выражен слабо. При дефекте основного пути этот шунт резко активируется, что приводит к фенилкетонурии (ФКУ).
Формы ФКУ:
- классическая — дефект самой фенилаланингидроксилазы;
- вариантная (атипичная) — нарушение обмена H4-биоптерина (дефект синтеза или дигидробиоптеринредуктазы).
Клинические проявления связаны с токсическим действием фенилаланина, фенилпирувата и фенилацетата на клетки мозга, а также с конкурентным нарушением транспорта тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер. Это ведёт к дефициту нейромедиаторов и тяжёлой умственной отсталости при отсутствии лечения.
Нарушения катаболизма тирозина
Алкаптонурия — наследственный дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Гомогентизиновая кислота накапливается и выводится с мочой, где окисляется кислородом воздуха с образованием тёмных пигментов — алкаптонов. Моча темнеет на воздухе («чёрная моча»); алкаптоны откладываются в хрящевой ткани и суставах, вызывая охроноз и артропатии.
Альбинизм — дефект фермента тирозиназы в меланоцитах, приводящий к снижению или отсутствию синтеза меланина. Характерны отсутствие пигментации кожи, волос, радужки, снижение остроты зрения и фотофобия.
Болезнь Паркинсона и нарушения дофаминергической передачи
Паркинсонизм развивается при дефиците дофамина в чёрной субстанции вследствие снижения активности тирозингидроксилазы или ДОФА-декарбоксилазы. Классическая триада симптомов:
- акинезия — скованность движений;
- ригидность мышечного тонуса;
- тремор покоя.
Лечение проводят не дофамином (он не проходит гематоэнцефалический барьер), а его предшественником — L-ДОФА. Дополнительно применяют ингибиторы инактивации дофамина — ингибиторы МАО (депренил, ниаламин). Напротив, гиперсекреция дофамина рассматривается как один из механизмов шизофрении.
Биогенные амины: синтез
Биогенные амины образуются путём декарбоксилирования аминокислот с участием пиридоксальфосфата (витамин B6). Дефицит B6 нарушает их синтез.
- ГАМК (γ-аминомасляная кислота) — из глутамата под действием глутаматдекарбоксилазы; основной тормозный медиатор ЦНС.
- Серотонин — из триптофана через 5-гидрокситриптофан (5-HTP) при участии триптофангидроксилазы (кофактор H4-биоптерин) и декарбоксилазы. Регулирует тонус гладкой мускулатуры, перистальтику, сосудистый тонус, температуру, дыхание, настроение, аллергические реакции.
- Гистамин — из гистидина (частично заменимая аминокислота, синтезируемая из глутамата); образуется в тучных клетках, медиатор воспаления и аллергии, стимулирует секрецию HCl в желудке.
- Ацетилхолин — из серина: декарбоксилирование даёт этаноламин, который метилируется (донор метильной группы — S-аденозилметионин, SAM) до холина; холинацетилтрансфераза присоединяет ацетил-КоА. Дефицит ведёт к мышечной слабости.
- Дофамин, норадреналин, адреналин — из тирозина (см. выше).
Инактивация биогенных аминов
Существует несколько путей инактивации:
- Трансаминирование — характерно только для ГАМК; через ряд реакций ГАМК превращается в сукцинат, включающийся в ЦТК.
- Метилирование с участием SAM — для гистамина, адреналина, норадреналина; продукты (например, метиладреналин) неактивны. Мнемоника: SAM — три буквы, ГАН (гистамин, адреналин, норадреналин) — три буквы.
- Окислительное дезаминирование ферментом моноаминоксидазой (МАО), кофактор FAD; характерно для дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК. Образуется альдегид, который альдегидоксидазой превращается в соответствующую органическую кислоту, выводимую с мочой в виде аммонийной соли.
Ключевые моменты
- Фенилаланингидроксилаза с кофактором H4-биоптерин превращает фенилаланин в тирозин — главную реакцию обмена.
- ФКУ бывает классической (дефект фермента) и вариантной (нарушение обмена биоптерина); токсичны фенилпируват, фениллактат, фенилацетат.
- Алкаптонурия — дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты; альбинизм — дефект тирозиназы.
- Синтез катехоламинов: тирозин → ДОФА → дофамин → норадреналин → адреналин; ключевой фермент — тирозингидроксилаза.
- Болезнь Паркинсона обусловлена дефицитом дофамина; лечение — L-ДОФА и ингибиторы МАО.
- Все биогенные амины образуются декарбоксилированием аминокислот с коферментом пиридоксальфосфат.
- ГАМК — тормозный медиатор, синтезируется из глутамата, инактивируется трансаминированием.
- Инактивация биогенных аминов: МАО (дофамин, НА, серотонин, ГАМК), метилирование SAM (гистамин, адреналин, норадреналин).