Катаболизм гема: общая характеристика
Распад гема происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы — преимущественно в селезёнке, костном мозге и печени. Реакции протекают в эндоплазматическом ретикулуме при участии гемоксигеназной системы. В ходе последовательных превращений гем теряет железо и атом углерода (в виде CO), образуется зелёный пигмент биливердин, который под действием биливердинредуктазы восстанавливается до билирубина.
Образующийся билирубин гидрофобен, не способен растворяться в плазме и обозначается как неконъюгированный (непрямой) билирубин. В крови он транспортируется в комплексе с альбумином к гепатоцитам.
Метаболизм билирубина в печени
Поступление билирубина в гепатоцит происходит по механизму облегчённой диффузии при участии белков-переносчиков. В гладком эндоплазматическом ретикулуме билирубин подвергается конъюгации с УДФ-глюкуроновой кислотой под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы.
- Сначала образуется билирубин-моноглюкуронид.
- Затем — билирубин-диглюкуронид.
Конъюгированный (прямой) билирубин гидрофилен, растворим в воде и активным транспортом секретируется в составе желчи в двенадцатиперстную кишку.
Кишечный этап и выведение пигментов
В кишечнике под действием ферментов микрофлоры билирубин-глюкурониды гидролизуются: освобождаются глюкуроновая кислота и билирубин, который восстанавливается до бесцветного уробилиногена.
- Часть уробилиногена всасывается в подвздошной кишке, попадает в воротную вену и повторно экскретируется печенью.
- Небольшое количество поступает в системный кровоток и выводится почками в виде уробилина — пигмента мочи.
- В толстом кишечнике уробилиноген окисляется до стеркобилиногена и стеркобилина — основного пигмента кала.
Гипербилирубинемия и желтуха
В норме общий билирубин крови не превышает референсных значений. Повышение его концентрации — гипербилирубинемия — возникает при:
- избыточном образовании билирубина, превышающем конъюгирующую способность печени;
- нарушении захвата, конъюгации или экскреции билирубина гепатоцитами;
- обтурации желчевыводящих путей;
- генетических дефектах ферментов и белков-переносчиков.
При увеличении концентрации билирубина в крови приблизительно в 2,5 раза пигмент откладывается в тканях, окрашивая склеры, слизистые оболочки и кожу в жёлтый цвет — формируется желтуха.
Гемолитическая желтуха
Развивается вследствие усиленного гемолиза эритроцитов — при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, при гемоглобинопатиях и аутоиммунных гемолитических состояниях.
- В крови повышается непрямой (неконъюгированный) билирубин.
- Возрастает поток билирубина в кишечник, увеличивается образование уробилиногена и стеркобилина.
- В моче повышено содержание уробилина; кал интенсивно окрашен.
Паренхиматозная (печёночно-клеточная) желтуха
Возникает при повреждении гепатоцитов вирусами гепатита, гепатотропными ядами, при циррозе. Снижается способность клеток захватывать, конъюгировать и экскретировать билирубин.
- В крови повышаются обе фракции — прямой и непрямой билирубин.
- В моче появляется конъюгированный билирубин и уробилиноген.
- Содержание стеркобилина в кале снижается, кал светлеет.
Механическая (обтурационная) желтуха
Обусловлена нарушением оттока желчи при закупорке желчных протоков (камнем, опухолью).
- В крови резко повышается прямой билирубин, при длительном холестазе — и непрямой.
- В моче определяется конъюгированный билирубин, моча темнеет.
- Стеркобилин в кале уменьшается или отсутствует — кал обесцвечен.
- Нарушение поступления желчи снижает эмульгирование липидов, развивается стеаторея и нарушение всасывания жирорастворимых витаминов.
Желтуха новорождённых
Физиологическая желтуха обусловлена усиленным распадом эритроцитов с HbF и замещением фетального гемоглобина на HbA, а также запаздыванием индукции глюкуронилтрансферазы. Гепатоциты имеют ограниченную способность захватывать и конъюгировать билирубин.
Опасность представляет неконъюгированный билирубин: он проходит через гематоэнцефалический барьер, является разобщителем окислительного фосфорилирования и оказывает нейротоксическое действие (ядерная желтуха).
Лечебные подходы:
- назначение фенобарбитала и других барбитуратов для индукции синтеза глюкуронилтрансферазы;
- фототерапия синим светом — билирубин окисляется и переходит в водорастворимый фотоизомер, выводимый почками.
Наследственные желтухи
Связаны с генетическими дефектами белков и ферментов метаболизма билирубина:
- Синдром Жильбера — нарушение захвата билирубина гепатоцитами и сниженная активность глюкуронилтрансферазы; повышен непрямой билирубин.
- Синдром Криглера–Найяра — дефект первичной структуры УДФ-глюкуронилтрансферазы; выраженная неконъюгированная гипербилирубинемия.
- Синдром Дубина–Джонсона — дефект белков, экскретирующих прямой билирубин в желчь; повышен конъюгированный билирубин.
Ключевые моменты
- Катаболизм гема идёт в ретикулоэндотелиальной системе через биливердин до неконъюгированного билирубина.
- В печени билирубин конъюгируется с глюкуроновой кислотой при участии УДФ-глюкуронилтрансферазы.
- В кишечнике билирубин превращается в уробилиноген, стеркобилин и уробилин.
- Гемолитическая желтуха — повышение непрямого билирубина при усиленном распаде эритроцитов.
- Паренхиматозная желтуха — рост обеих фракций при повреждении гепатоцитов.
- Механическая желтуха — повышение прямого билирубина, обесцвеченный кал, стеаторея.
- Желтуха новорождённых лечится фенобарбиталом и фототерапией.
- Синдромы Жильбера, Криглера–Найяра и Дубина–Джонсона — наследственные дефекты метаболизма билирубина.