Биологические эффекты инсулина
Инсулин — главный анаболический гормон, регулирующий обмен углеводов, липидов и белков. Его действие смещает баланс метаболизма в сторону синтеза топливных молекул и тормозит их распад.
Анаболические эффекты инсулина:
- стимуляция синтеза гликогена, триацилглицеролов и жирных кислот;
- активация синтеза холестерола;
- усиление поглощения аминокислот и синтеза белков;
- торможение глюконеогенеза.
Влияние на катаболизм:
- усиление гликолиза — единственный катаболический процесс, активируемый инсулином;
- торможение гликогенолиза, липолиза и протеолиза.
Уровни регуляции метаболизма инсулином
Инсулин изменяет активность ферментов на двух уровнях:
- Качественный — дефосфорилирование ключевых ферментов (быстрый ответ);
- Количественный — индукция или репрессия транскрипции генов ферментов (медленный ответ).
Ферменты, регулируемые дефосфорилированием
Активируются дефосфорилированием:
- Фосфофруктокиназа-1 — ключевой фермент гликолиза;
- Пируваткиназа — катализирует превращение фосфоенолпирувата в пируват;
- Киназная активность бифункционального фермента, образующего фруктозо-2,6-бисфосфат — аллостерический активатор фосфофруктокиназы-1;
- Гликогенсинтаза — присоединяет УДФ-глюкозу к праймеру гликогена;
- Ацетил-КоА-карбоксилаза — превращает ацетил-КоА в малонил-КоА (первая реакция синтеза жирных кислот);
- ГМГ-КоА-редуктаза — лимитирующий фермент синтеза холестерола.
Инактивируются дефосфорилированием:
- Гликогенфосфорилаза — расщепляет α-1,4-гликозидные связи гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата;
- ТАГ-липаза — отщепляет жирные кислоты от триацилглицеролов, тормозится мобилизация жира.
Регуляция на уровне транскрипции
Инсулин индуцирует синтез ферментов, обеспечивающих утилизацию глюкозы и липогенез:
- Глюкокиназа — фосфорилирует глюкозу до глюкозо-6-фосфата в гепатоцитах;
- Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа — запускает пентозофосфатный путь, поставляющий НАДФН для синтеза жирных кислот;
- Ацетил-КоА-карбоксилаза и синтаза жирных кислот — основные ферменты липогенеза.
Репрессируется ключевой фермент глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназа (ФЕПКК), превращающая оксалоацетат в фосфоенолпируват.
Рецептор инсулина и сигнальный каскад
Рецептор инсулина относится к каталитическим рецепторам с собственной ферментативной активностью. Структура — гетеротетрамер: 2 α-субъединицы (внеклеточные, связывают гормон) и 2 β-субъединицы (трансмембранные, обладают тирозинкиназной активностью).
Этапы передачи сигнала:
- связывание инсулина с α-субъединицами;
- аутофосфорилирование β-субъединиц по остаткам тирозина;
- фосфорилирование белка IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1) по тирозиновым остаткам;
- активация малых G-белков и каскада протеинкиназ;
- протеинкиназы фосфорилируют и активируют протеинфосфатазы, которые дефосфорилируют ферменты-мишени;
- параллельно фосфорилируются факторы транскрипции, изменяющие количество мРНК ферментов.
Один из важнейших эффектов каскада — встраивание транспортёра GLUT4 в плазматическую мембрану миоцитов и адипоцитов, что обеспечивает поглощение глюкозы инсулинзависимыми тканями. Снижение чувствительности тканей к инсулину при сохранённой или повышенной его секреции называется инсулинорезистентностью и лежит в основе сахарного диабета 2 типа.
Структура и биосинтез инсулина
Инсулин — полипептид из 51 аминокислотного остатка, состоящий из двух цепей:
- цепь А — 21 остаток, содержит внутрицепочечный дисульфидный мостик;
- цепь Б — 30 остатков;
- цепи соединены двумя межцепочечными дисульфидными связями.
Биосинтез происходит в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы и идёт через неактивные предшественники:
- На полирибосомах шероховатого ЭПР синтезируется препроинсулин с N-концевым сигнальным пептидом.
- Сигнальный пептид направляет цепь в просвет ЭПР и отщепляется — образуется проинсулин.
- Проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи, где специфические протеазы вырезают центральный фрагмент — C-пептид (около 31 аминокислоты).
- Зрелый инсулин и C-пептид упаковываются в секреторные везикулы в эквимолярном соотношении 1:1 и секретируются совместно.
Регуляция секреции и метаболизм инсулина
Стимуляторы секреции инсулина:
- повышение концентрации глюкозы в крови (главный стимул);
- некоторые аминокислоты — аргинин, лизин;
- гормоны ЖКТ (инкретины).
Ингибиторы секреции — контринсулярные гормоны, прежде всего адреналин.
Период полураспада инсулина составляет 3–10 минут; он расщепляется инсулиназой печени. C-пептид циркулирует значительно дольше — до 30 минут, не разрушается в печени и используется в клинической диагностике для оценки собственной секреторной функции β-клеток (особенно при экзогенной инсулинотерапии).
Ключевые моменты
- Инсулин — анаболический гормон, активирующий синтез гликогена, жиров, холестерола и белков; из катаболических путей усиливает только гликолиз.
- Регуляция метаболизма идёт качественно (дефосфорилирование ферментов) и количественно (индукция/репрессия транскрипции).
- Рецептор инсулина — тирозинкиназа α₂β₂; ключевой субстрат каскада — IRS-1.
- В мышцах и жировой ткани инсулин обеспечивает встраивание GLUT4 в плазматическую мембрану.
- Инсулин синтезируется в β-клетках островков Лангерганса через препроинсулин и проинсулин.
- В аппарате Гольджи от проинсулина отщепляется C-пептид, секретирующийся вместе с инсулином 1:1.
- Период полураспада инсулина 3–10 мин (инсулиназа печени), C-пептида — до 30 мин, что используется в диагностике.
- Снижение ответа тканей на инсулин — инсулинорезистентность — основа сахарного диабета 2 типа.