Простагландины, лейкотриены: каскад арахидоновой кислоты, COX-1/COX-2

Эйкозаноиды: общая характеристика

Эйкозаноиды — местные биологически активные вещества липидной природы, действующие аутокринно или паракринно. Они не накапливаются в клетках, а синтезируются по требованию из 20-углеродной полиненасыщенной жирной кислоты — арахидоновой кислоты (С20:4).

Основные биологические функции эйкозаноидов:

• регуляция тонуса гладкой мускулатуры (сосудов, бронхов, матки, ЖКТ);
• контроль вазодилатации и вазоконстрикции;
• регуляция экскреции воды и ионов натрия в почках;
• участие в развитии воспаления, лихорадки и боли;
• регуляция свёртывания крови и агрегации тромбоцитов.

Классы эйкозаноидов

В зависимости от пути синтеза и структуры выделяют три основных класса:

• Простагландины (PGE₂, PGF_2α, PGI₂ — простациклин) — медиаторы воспаления, боли, регуляторы тонуса сосудов и матки;
• Тромбоксаны (TXA₂) — синтезируются в тромбоцитах, вызывают вазоконстрикцию и стимулируют агрегацию тромбоцитов;
• Лейкотриены (LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄) — синтезируются в лейкоцитах, вызывают бронхоспазм и хемотаксис, участвуют в аллергических реакциях.

Каскад арахидоновой кислоты

Полиненасыщенные жирные кислоты поступают в организм с пищей. Из них синтезируется арахидоновая кислота, которая этерифицируется в составе фосфолипидов клеточных мембран (преимущественно в положении sn-2 фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина).

При действии гормонов, цитокинов, механического или химического повреждения клетки активируется фермент фосфолипаза A₂, отщепляющий арахидоновую кислоту от фосфолипида. Свободная арахидоновая кислота далее метаболизируется по двум основным путям:

1. Циклооксигеназный путь — образование простагландинов и тромбоксанов;
2. Липоксигеназный путь — образование лейкотриенов.

Циклооксигеназный путь

Фермент циклооксигеназа (ЦОГ, COX) катализирует превращение арахидоновой кислоты в нестабильный простагландин G₂ (PGG₂), который быстро переходит в PGH₂. Из PGH₂ в зависимости от тканеспецифических ферментов образуются:

• простагландины PGE₂, PGF_2α, PGI₂;
• тромбоксан A₂ (преимущественно в тромбоцитах).

Различают две основные изоформы фермента:

• ЦОГ-1 — конститутивная; обеспечивает физиологические функции (защита слизистой желудка, агрегация тромбоцитов, почечный кровоток);
• ЦОГ-2 — индуцибельная; экспрессируется при воспалении и отвечает за синтез провоспалительных простагландинов.

Липоксигеназный путь

Под действием 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лейкотриен A₄ (LTA₄) — предшественник остальных лейкотриенов. Лейкотриены LTC₄, LTD₄, LTE₄ являются мощными бронхоконстрикторами и медиаторами анафилактических реакций, LTB₄ обеспечивает хемотаксис нейтрофилов.

Фармакологическая регуляция: НПВС и глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды индуцируют синтез белков-липокортинов (аннексинов), которые ингибируют фосфолипазу A₂. Это блокирует оба пути каскада — и циклооксигеназный, и липоксигеназный, что обеспечивает мощное противовоспалительное действие.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют только циклооксигеназный путь. Аспирин (ацетилсалициловая кислота) является необратимым ингибитором ЦОГ: ацетильная группа (–O–CO–CH₃) ковалентно переносится на остаток серина в активном центре фермента. Сам аспирин превращается при этом в салициловую кислоту.

Недостаток неселективных ингибиторов ЦОГ: при блокаде циклооксигеназного пути арахидоновая кислота перенаправляется в липоксигеназный путь, что увеличивает синтез лейкотриенов и может провоцировать бронхоспазм («аспириновая астма»).

Антиагрегантное действие аспирина

Низкие дозы аспирина (препараты типа «аспирин кардио») применяются для профилактики тромбозов. Механизм связан с подавлением синтеза тромбоксана A₂ в тромбоцитах. Поскольку тромбоциты — безъядерные клетки, они не способны к синтезу новых белков. Однократное необратимое ацетилирование ЦОГ-1 аспирином выключает продукцию TXA₂ на весь срок жизни тромбоцита (7–10 дней), тогда как в эндотелии сосудов ЦОГ ресинтезируется, и продукция простациклина PGI₂ восстанавливается.

Ключевые моменты

• Эйкозаноиды — местные регуляторы, синтезируемые из арахидоновой кислоты по требованию.
• Запуск каскада обеспечивает фосфолипаза A₂, отщепляющая арахидоновую кислоту от мембранных фосфолипидов.
• Циклооксигеназный путь ведёт к простагландинам и тромбоксанам, липоксигеназный — к лейкотриенам.
• ЦОГ-1 отвечает за физиологические функции, ЦОГ-2 индуцируется при воспалении.
• Аспирин необратимо ацетилирует серин в активном центре циклооксигеназы.
• Глюкокортикоиды через липокортины блокируют оба пути каскада, что обеспечивает мощный противовоспалительный эффект.
• Антиагрегантное действие аспирина основано на необратимой блокаде синтеза TXA₂ в безъядерных тромбоцитах.
• Перенаправление арахидоновой кислоты в липоксигеназный путь объясняет побочный бронхоспазм при приёме НПВС.