Биологическая роль желчных кислот
Желчные кислоты — амфифильные производные холестерола, играющие ключевую роль в переваривании и всасывании липидов в тонком кишечнике. Они эмульгируют жиры, многократно увеличивая площадь контакта липидных капель с панкреатической липазой, что обеспечивает эффективный гидролиз триацилглицеролов.
Помимо пищеварительной функции, желчные кислоты являются конечным продуктом катаболизма холестерола. Синтез желчных кислот — главный путь выведения холестерола из организма: ежедневно на эти цели расходуется значительное количество холестерола, что делает данный механизм основным регулятором его уровня.
Синтез первичных желчных кислот
Синтез происходит в гепатоцитах из холестерола при участии гидроксилаз — ферментов, относящихся к системе цитохромов P450. Гидроксилазы вводят гидроксильные группы в положения 7α и 12α стероидного ядра.
Ключевой и регуляторный фермент пути — 7α-гидроксилаза. Реакция требует:
- молекулярного кислорода (O₂);
- двух молекул NADPH, источником которых служит активный пентозофосфатный путь.
В результате в печени образуются две первичные желчные кислоты:
- холевая кислота (тригидроксилированная);
- хенодезоксихолевая кислота (дигидроксилированная).
Конъюгация желчных кислот
Для повышения амфифильности и усиления эмульгирующих свойств желчные кислоты подвергаются конъюгации с глицином или таурином. Реакции предшествует активация желчной кислоты с образованием тиоэфира с коэнзимом A (например, холил-КоА).
В результате образуются парные желчные кислоты:
- гликохолевая и таурохолевая кислоты — производные холевой;
- гликохенодезоксихолевая и таурохенодезоксихолевая кислоты — производные хенодезоксихолевой.
Конъюгированные формы являются более сильными детергентами и при физиологическом pH находятся в виде солей.
Регуляция синтеза
Скорость синтеза желчных кислот определяется активностью 7α-гидроксилазы и слабо зависит от смены абсорбтивного и постабсорбтивного периодов. Регуляция осуществляется преимущественно по принципу обратной связи на уровне транскрипции:
- Холевая и хенодезоксихолевая кислоты ингибируют транскрипцию гена 7α-гидроксилазы;
- Холестерол индуцирует транскрипцию 7α-гидроксилазы и одновременно подавляет ГМГ-КоА-редуктазу — ключевой фермент собственного синтеза;
- Тиреоидные гормоны повышают экспрессию 7α-гидроксилазы;
- Эстрогены снижают её экспрессию.
Таким образом, холестерол стимулирует собственное превращение в желчные кислоты и тормозит свой синтез, поддерживая гомеостаз холестерола. Влиянием эстрогенов объясняется бо́льшая склонность женщин к накоплению холестерола: у них снижен синтез желчных кислот и повышен синтез холестерола.
Вторичные желчные кислоты и энтерогепатическая циркуляция
Из печени желчные кислоты поступают в желчный пузырь, где концентрируются. При поступлении жирной пищи в двенадцатиперстную кишку выделяется холецистокинин, вызывающий сокращение желчного пузыря и выброс желчи в просвет кишечника.
В нижних отделах тонкой кишки кишечная микрофлора деконъюгирует желчные кислоты и удаляет 7α-гидроксильную группу, образуя вторичные желчные кислоты:
- дезоксихолевая — из холевой;
- литохолевая — из хенодезоксихолевой.
В подвздошной кишке около 95% желчных кислот реабсорбируются и по воротной вене возвращаются в печень, где повторно конъюгируются с глицином и таурином и вновь секретируются в желчь. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. В состав желчи, таким образом, входят как первичные, так и вторичные желчные кислоты.
Состав желчи и желчнокаменная болезнь
Основные компоненты желчи — желчные кислоты, холестерол, фосфатидилхолин и желчные пигменты (продукты катаболизма гема). Желчные кислоты совместно с фосфатидилхолином удерживают холестерол в растворённом (мицеллярном) состоянии.
При нарушении соотношения этих компонентов — снижении содержания желчных кислот или фосфатидилхолина либо избытке холестерола — растворимость холестерола падает, и он выпадает в осадок с формированием камней. Развивается желчнокаменная болезнь (ЖКБ).
Различают камни:
- чисто холестероловые — бесцветные;
- пигментные — тёмные, содержат билирубинаты;
- смешанные.
В норме через кишечник выводится 1–3 г желчных кислот и холестерола в сутки, что обеспечивает удаление более 90% холестерола, поступившего с пищей и синтезированного в тканях, и поддерживает его гомеостаз.
Ключевые моменты
- Желчные кислоты — амфифильные производные холестерола, эмульгирующие жиры и обеспечивающие основной путь выведения холестерола.
- Первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая — синтезируются в печени из холестерола.
- Регуляторный фермент синтеза — 7α-гидроксилаза (цитохром P450), требующая O₂ и NADPH.
- Желчные кислоты конъюгируются с глицином или таурином через стадию ацил-КоА.
- Холестерол активирует 7α-гидроксилазу и ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу; эстрогены снижают синтез желчных кислот.
- Под действием микрофлоры образуются вторичные кислоты — дезоксихолевая и литохолевая.
- Около 95% желчных кислот реабсорбируется в подвздошной кишке — энтерогепатическая циркуляция.
- Нарушение соотношения холестерола, желчных кислот и фосфатидилхолина в желчи ведёт к развитию желчнокаменной болезни.