Мобилизация жиров из жировой ткани
Триацилглицеролы, депонированные в адипоцитах в постабсорбтивный период, мобилизуются при голодании и интенсивной физической нагрузке как источник энергии. Сигналом к липолизу служат глюкагон, адреналин и норадреналин. Гормоны связываются с рецепторами, сопряжёнными с G-белком; отщепляется α-субъединица, активирующая аденилатциклазу, которая катализирует превращение АТФ в цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А.
Протеинкиназа А осуществляет два регуляторных события:
- фосфорилирует гормончувствительную липазу (ТАГ-липазу), переводя её в активную форму;
- фосфорилирует белок перилипин, покрывающий жировую каплю; фосфорилированный перилипин уходит с поверхности капли, открывая субстрат для липаз.
Стадии липолиза триацилглицеролов
Гидролиз ТАГ происходит ступенчато:
- Гормончувствительная липаза (ТАГ-липаза) отщепляет первую жирную кислоту, образуя диацилглицерол. Дополнительно в инициации липолиза участвует адипонутрин (ATGL).
- Диацилглицероллипаза отщепляет вторую жирную кислоту с образованием моноацилглицерола.
- Моноацилглицероллипаза расщепляет моноацилглицерол на глицерол и третью жирную кислоту.
Свободные жирные кислоты выходят в кровь, связываются с альбумином и транспортируются к тканям-потребителям.
Активация жирной кислоты и карнитиновый челнок
В цитозоле клетки-мишени жирная кислота активируется ферментом ацил-КоА-синтетазой:
R–COOH + АТФ + HS-КоА → R–CO–S–КоА + АМФ + H₄P₂O₇
Расходуются две макроэргические связи (АТФ → АМФ + PPi).
Внутренняя мембрана митохондрии непроницаема для ацил-КоА, поэтому используется карнитиновый челнок:
- Карнитинацилтрансфераза I (КАТ-I) на наружной мембране переносит ацильную группу с КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина; КоА освобождается.
- Карнитин-ацилкарнитин-транслоказа переносит ацилкарнитин в матрикс.
- Карнитинацилтрансфераза II (КАТ-II) возвращает ацильную группу на матриксный КоА; свободный карнитин транспортируется обратно.
КАТ-I — главный регуляторный фермент пути.
Реакции бета-окисления
Процесс протекает в матриксе митохондрий в аэробных условиях и сопряжён с дыхательной цепью. Каждый цикл укорачивает жирную кислоту на 2 атома углерода и даёт одну молекулу ацетил-КоА. Окисление идёт по β-углеродному атому, отсюда название.
- Дегидрирование: ацил-КоА-дегидрогеназа отнимает водород между α- и β-углеродами, восстанавливая ФАД → ФАДН₂. Образуется еноил-КоА.
- Гидратация: еноил-КоА-гидратаза присоединяет воду по двойной связи, образуя β-гидроксиацил-КоА.
- Дегидрирование: β-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа окисляет ОН-группу, восстанавливая НАД⁺ → НАДН. Получается β-кетоацил-КоА.
- Тиолиз: β-кетоацилтиолаза расщепляет связь между α- и β-углеродами, присоединяя второй КоА. Высвобождаются ацетил-КоА и укороченный на 2 углерода ацил-КоА, который вступает в новый цикл.
Энергетический баланс бета-окисления
Для жирной кислоты с чётным числом атомов углерода n:
- число циклов β-окисления = n/2 − 1;
- каждый цикл даёт ФАДН₂ (2 АТФ) и НАДН (3 АТФ) — итого 5 АТФ за цикл;
- образуется n/2 молекул ацетил-КоА, каждая в ЦТК даёт 12 АТФ;
- на активацию жирной кислоты затрачивается эквивалент 2 АТФ.
Итоговая формула: АТФ = (n/2) · 12 + (n/2 − 1) · 5 − 2. Для пальмитиновой кислоты (C₁₆): 8·12 + 7·5 − 2 = 129 АТФ.
Регуляция бета-окисления
Скорость окисления жирных кислот зависит от нескольких факторов:
- Доступность кислорода — процесс строго аэробный; в работающей мышце β-окисление становится значимым источником энергии лишь через 10–20 минут, когда возрастает кровоток.
- Доступность субстрата — концентрация жирных кислот в крови и в матриксе митохондрии.
- Энергетический статус клетки — при дефиците АТФ окисление активируется.
- Ингибирование КАТ-I малонил-КоА — ключевой механизм взаимоисключения липогенеза и липолиза.
Малонил-КоА — продукт реакции, катализируемой ацетил-КоА-карбоксилазой. В печени и жировой ткани инсулин через фосфатазу дефосфорилирует ацетил-КоА-карбоксилазу, активируя её; накопление малонил-КоА блокирует КАТ-I и поступление ацилов в матрикс. Тем самым синтез и окисление жирных кислот не идут одновременно.
Регуляция в мышечной ткани
Мышцы не синтезируют жирные кислоты, но содержат изофермент ацетил-КоА-карбоксилазы, продуцирующий малонил-КоА для регуляции КАТ-I. Этот изофермент инактивируется при фосфорилировании двумя киназами:
- Протеинкиназой А, активируемой адреналином через цАМФ;
- АМФ-зависимой протеинкиназой (АМФК), активируемой при росте отношения АМФ/АТФ, то есть при энергетическом дефиците.
Фосфорилированная ацетил-КоА-карбоксилаза неактивна, концентрация малонил-КоА падает, ингибирование КАТ-I снимается, перенос ацилов в матрикс и β-окисление возрастают. Так адреналин и низкий энергетический статус сопрягают мышечную работу с активным сжиганием жирных кислот.
Ключевые моменты
- Липолиз запускают глюкагон, адреналин и норадреналин через цАМФ-зависимую активацию протеинкиназы А.
- Гормончувствительная липаза и фосфорилирование перилипина обеспечивают поэтапный гидролиз ТАГ до глицерола и жирных кислот.
- Активация жирной кислоты ацил-КоА-синтетазой стоит двух макроэргических связей АТФ.
- Карнитиновый челнок (КАТ-I, транслоказа, КАТ-II) переносит ацилы в матрикс митохондрий.
- Один цикл β-окисления = дегидрирование, гидратация, дегидрирование, тиолиз; даёт ФАДН₂, НАДН и ацетил-КоА.
- Полное окисление пальмитата (C₁₆) даёт 129 молекул АТФ.
- Главный регулятор — ингибирование КАТ-I малонил-КоА; инсулин активирует ацетил-КоА-карбоксилазу, адреналин и АМФК — инактивируют.
- Синтез и β-окисление жирных кислот реципрокно регулируются и не идут одновременно.