Биологические функции холестерола
Холестерол (холестерин) — стероид животного происхождения, выполняющий в организме несколько ключевых функций:
- структурный компонент биологических мембран, регулирующий вязкость гидрофобного слоя;
- компонент монослоя липопротеинов и их гидрофобного ядра (в виде эфиров);
- предшественник в синтезе желчных кислот, стероидных гормонов и витамина D3.
Молекула холестерола построена на основе циклопентанпергидрофенантренового ядра, содержит гидроксильную группу при С3, двойную связь между С5 и С6 и боковую углеводородную цепь. Несмотря на наличие OH-группы, соединение слабо растворимо в воде.
Поступление и переваривание
Холестерол поступает с животной пищей (мясо, печень, мозг, яичный желток, сыр). Растительные стероиды в кишечнике практически не всасываются. Эндогенный синтез составляет 0,5–1 г/сут и зависит от количества холестерола в пище.
В кишечнике пищевые эфиры холестерола гидролизуются ферментом холестеролэстеразой с образованием свободного холестерола и жирной кислоты. Продукты гидролиза всасываются эпителием в составе смешанных мицелл. В энтероцитах холестерол повторно этерифицируется при участии ацил-КоА:холестеролацилтрансферазы (АХАТ): реакция включает активацию жирной кислоты и перенос ацильного остатка на OH-группу холестерола. Эфиры холестерола включаются в состав хиломикронов и поступают в лимфу, а затем в кровь.
Биосинтез холестерола
Синтез происходит в печени (основной орган), тонком кишечнике, коже, коре надпочечников и половых железах. Исходный субстрат — ацетил-КоА, образующийся в гликолизе. Процесс энергозатратный, идёт в абсорбтивный период и требует NADPH (источник — пентозофосфатный путь) и АТФ.
Синтез делится на три этапа:
- Образование мевалоната. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются тиолазой в ацетоацетил-КоА; ГМГ-КоА-синтаза присоединяет третий ацетил-КоА с образованием β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Регуляторный фермент ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 NADPH.
- Образование сквалена. Мевалонат фосфорилируется (3 АТФ на молекулу) и декарбоксилируется до изопентенилпирофосфата; конденсация шести таких молекул даёт сквален.
- Циклизация. Сквален в эндоплазматическом ретикулуме при участии ферментов микросомального окисления превращается в ланостерол, а затем в холестерол.
Регуляция ГМГ-КоА-редуктазы
Ключевой регуляторный фермент — ГМГ-КоА-редуктаза. Регуляция осуществляется на нескольких уровнях:
- Транскрипционный контроль. Холестерол и его оксипроизводные (25-гидроксихолестерол, 24,25-эпоксихолестерол), а также желчные кислоты выступают корепрессорами синтеза мРНК фермента. Эстрогены индуцируют его экспрессию.
- Протеолитическая деградация. Избыток холестерола и желчных кислот ускоряет протеолиз фермента.
- Ковалентная модификация. Инсулин через активацию фосфатазы вызывает дефосфорилирование и активацию редуктазы. Глюкагон и стероидные гормоны приводят к фосфорилированию и инактивации.
- Энергетический контроль. При повышении АМФ активируется АМФ-зависимая протеинкиназа, фосфорилирующая и инактивирующая фермент.
Конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы являются статины — основной класс препаратов для коррекции гиперхолестеролемии.
Транспорт холестерола: ЛПНП
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются в кровотоке из ЛПОНП и переносят холестерол к периферическим тканям. Захват клетками идёт по механизму рецептор-опосредованного эндоцитоза через ЛПНП-рецепторы, которые узнают апопротеины апоВ-100 и апоЕ. Эти же рецепторы захватывают ремнантные хиломикроны и ЛПОНП.
Длительное повышение ЛПНП в плазме способствует отложению холестерола в стенках сосудов и развитию атеросклероза, поэтому ЛПНП клинически называют «плохим» холестеролом.
Обратный транспорт холестерола: ЛПВП
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) синтезируются в печени и тонкой кишке в виде дисковидного предшественника, бедного холестеролом, но богатого фосфолипидами и апопротеинами апоА1, апоА2, апоС, апоЕ. В крови ЛПВП передают апоС и апоЕ хиломикронам и ЛПОНП, а затем извлекают избыток холестерола из мембран клеток.
Этерификацию собранного холестерола катализирует фермент ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацилтрансфераза), активируемый апоА1:
холестерол + фосфатидилхолин → эфир холестерола + лизофосфатидилхолин
Гидрофобные эфиры погружаются в ядро частицы, ЛПВП приобретают сферическую форму (ЛПВП3). Эфиры холестерола передаются на ЛПОНП и ЛПНП с помощью белка, переносящего эфиры холестерола (БПЭХ), в обмен на триацилглицеролы. По мере накопления ТАГ ЛПВП3 превращаются в ЛПВП2; печёночная липаза гидролизует ТАГ, возвращая частицы в форму ЛПВП3.
Поступление эфиров холестерола в гепатоциты идёт через скэвенджер-рецепторы SR-B1, а также через ЛПНП-рецепторы и в меньшей степени путём эндоцитоза целых ЛПВП. Благодаря удалению избытка холестерола ЛПВП оказывают антиатерогенное действие и называются «хорошим» холестеролом.
Судьба холестерола в печени
В гепатоцитах холестерол преимущественно превращается в желчные кислоты и выводится с желчью. Часть выделяется в неизменённом виде или в форме эфиров; небольшое количество удаляется с кожным салом. Конечный баланс между поступлением, синтезом, экскрецией и распределением между ЛПНП и ЛПВП определяет уровень общего холестерола плазмы и риск атеросклероза.
Ключевые моменты
- ГМГ-КоА-редуктаза — ключевой регуляторный фермент синтеза холестерола, мишень действия статинов.
- Синтез холестерола идёт из ацетил-КоА, требует NADPH и АТФ, активен в абсорбтивный период.
- Регуляция редуктазы: репрессия холестеролом и желчными кислотами, индукция эстрогенами, активация инсулином, инактивация глюкагоном и АМФ-зависимой протеинкиназой.
- ЛПНП доставляют холестерол в ткани через ЛПНП-рецепторы (узнают апоВ-100 и апоЕ); их избыток атерогенен.
- ЛПВП осуществляют обратный транспорт холестерола в печень и обладают антиатерогенным действием.
- Этерификацию холестерола в плазме катализирует ЛХАТ, активируемая апоА1.
- Перенос эфиров холестерола между липопротеинами обеспечивает БПЭХ.
- Основной путь выведения холестерола — превращение в желчные кислоты в печени.