X-сцепленная адренолейкодистрофия: клинические рекомендации

Список сокращений

АМН — адреномиелонейропатия

АПС-1 — аутоиммунный полигландуллярный синдром 1 типа

Х-АЛД — Х-сцепленная адренолейкодистрофия

БС АЛД — бессимптомная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии

ДЦ АЛД — детская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии

ЮЦ АЛД — юношеская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии

ВЦ АЛД — взрослая церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии

(И)НН — (изолированная) хроническая надпочечниковая недостаточность

ГТО — глицерилтриолеат

ГТЭ — глицерилтриэруката

КТ — компьютерная томография

ЛФХ — лизофосфотидилхолины

МГК — медико-генетическое консультирование

МРТ — магнитно-резонансная томография

НН — надпочечниковая недостаточность

ОДЦЖК — очень длинноцепочечные жирные кислоты

С22 — докозановая кислота

С24 — тетракозановая кислота

С26 — гексакозановая кислота

С27 — гептакозановая кислота

ТГСК — трансфузия гемопоэтических стволовых клеток

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЭНМГ — электронейромиография

ХНН — хроническая надпочечниковая недостаточность

Термины и определения

Пероксисомные болезни — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функций пероксисом.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия — наследственное заболевание из группы пероксисомных, характеризующееся поражением нервной системы в сочетании с хронической надпочечниковой недостаточностью.

ОДЦЖК — очень длинноцепочечные жирные кислоты, которые накапливаются в разных тканях при Х-АЛД.

Трансфузия гемопоэтических стволовых клеток — метод лечения заболеваний, при котором пациенту вводят здоровые стволовые клетки, замещая пораженные клетки донорскими или собственными.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию

1.1 Определение заболевания или состояния

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) — наследственное X-сцепленное рецессивное заболевание обмена веществ из группы пероксисомных болезней, характеризующееся сочетанием поражения периферической, центральной нервной систем и эндокринной патологии (прежде всего, надпочечниковой недостаточности), которое развивается вследствие нарушения окисления и последующего накопления в органах и тканях насыщенных очень длинноцепочечных жирных кислот [1], [2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Х-АЛД обусловлена патогенными вариантами гена АВСD1, кодирующего трансмембранный белок-транспортер ALDP. Ген ABCD1 картирован в терминальном сегменте длинного плеча Х-хромосомы, в локусе Xq28 [1].

Белок ALDP относится к суперсемейству трансмембранных белков-транспортеров, характеризующихся наличием АТФ-связывающей кассеты. Изменения белка ALDP нарушают транспорт насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью (ОДЦЖК) в пероксисомы. Основным пусковым механизмом патогенеза на молекулярном уровне является нарушение в пероксисомах деградации насыщенных ОДЦЖК, поступающих с пищей, а также синтезируемых в организме de novo. Результатом является 2-10-кратное увеличение концентрации ОДЦЖК в плазме, эритроцитах, лейкоцитах, фибробластах пациентов и гетерозиготных носителей. Следствием этих изменений и одновременно важным патогенетическим механизмом является изменение физико-химических свойств мембран клеток вследствие накопления в них ацилпроизводных ОДЦЖК. Молекулярные механизмы патогенеза надпочечниковой недостаточности включают токсический эффект на клетки коры надпочечников холестериновых эфиров с измененной структурой, встраивание ОДЦЖК в мембраны стероидпродуцирующих клеток, снижение стероидогенеза вследствие связывания свободного холестерина с ОДЦЖК [3], [4]. 

Корреляция между клиническими и патологическими данными наблюдается при быстро прогрессирующих церебральных формах, детской и взрослой. Патологические изменения представлены периваскулярной инфильтрацией лимфоцитами белого вещества в тех областях, где находят дисфункцию гематоэнцефалического барьера по накоплению контрастного вещества при КТ головного мозга. Установлено участие в воспалительной реакции фактора некроза опухолей TNFα, высокие уровни которого найдены в макрофагах и астроцитах в областях локализации активной демиелинизации [5]. Это позволило предположить, что избыток ОДЦЖК стимулирует в астроцитах, периваскулярных клетках, макрофагах TNFα цитокиновый каскад, который ведет к демиелинизации, опосредованной первично цитокинами, с последующей деструкцией миелина преимущественно Т-клетками [5], [6].

Кроме того, было обнаружено, что активация микроглии спинного мозга при адреномиелонейропатии является ведущим звеном в развитии клинической симптоматики, а повреждение нейронов происходит из-за повышенной фагоцитарной активности микроглии, избыточной экспрессии факторов фагоцитоза в измененной химической среде, обусловленной влиянием  концентрации ОДЦЖК [7].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Х-АЛД относительно частая болезнь, встречающаяся повсеместно, во всех расах и этнических группах. Минимальная частота Х-АЛД во Франции, где она составляет 1:100 000 новорожденных мальчиков [8]. В Австралии и Юго-Восточной Азии этот показатель составил 1,6:100 000, в Японии — 2,0-3,3:100 000 [9], [10]. По данным масштабного популяционного исследования в США c широким использованием биохимической и ДНК-диагностики, минимальная частота гемизиготных носителей составляет 1:42 000, а суммарная частота геми- и гетерозиготных носителей достигает 1:16 800 [11].

После введения неонатального скрининга в США было показано, что частота Х-АЛД составляет 1:17 000 новорожденных мальчиков [12]. Диапазон цифр больше отражает полноту выявления, чем межпопуляционные различия: убедительных данных о территориальном или этническом накоплении АЛД нет (кроме редкой формы с фенотипом атаксии, более частой в Японии) [13].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Код по МКБ-10: Е71.3 Нарушения обмена жирных кислот.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Согласно клинической классификации на основании возраста дебюта и поражения нервной системы выделяют следующие формы Х-АЛД:

1. Детская церебральная форма (ДЦ АЛД);

2. Юношеская церебральная форма (ЮЦ АЛД);

3. Церебральная форма взрослых (ВЦ АЛД);

4. Адреномиелонейропатия (АМН);

5. Изолированная надпочечниковая недостаточность (ИНН);

6. Бессимптомная форма (БС АЛД) (при наличии биохимического дефекта и/или патогенного варианта);

7. Атипичные формы;

8. Х-АЛД у гетерозиготных носительниц.

Приведенная классификация в определенной мере условна, поскольку некоторые входящие в нее формы перекрываются и в действительности представляют собой клинический континуум фенотипов с различиями по тяжести и срокам манифестации [13], [14], [15].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

ДЦ АЛД является наиболее изученным фенотипом заболевания. По данным крупных серий наблюдений, дебют заболевания приходится на возраст 3–10 лет (в большинстве случаев 4–8 лет), с пиком около 7 лет, средний возраст начала составляет 7,1 ± 1,7 года [13], [15]. В ряде случаев неврологическим проявлениям предшествуют субклинические нарушения внимания и обучения, однако чаще дети до манифестации считаются соматически и психически здоровыми [13].

Начальные симптомы вариабельны, но наиболее типичны поведенческие и когнитивные нарушения (дефицит внимания, гиперактивность, эмоциональная лабильность, снижение успеваемости), нередко ошибочно трактуемые как школьная дезадаптация [13]. Частыми ранними признаками являются ухудшение зрения и косоглазие, реже отмечаются мозжечковые расстройства, судороги, головные боли. Очень редко ДЦ АЛД манифестирует недержанием мочи и/или кала, тиками.  По данным когортных исследований, в 9 % случаев возможно острое начало заболевания (судороги, адреналовый криз, угнетение сознания) [16]. Сообщалось об атипичном асимметричном поражении в дебюте ДЦ АЛД (случай дебюта у 10-летнего мальчика с когнитивных нарушений и левостороннего спастического гемипареза, с преимущественно правосторонней локализацией очагов на МРТ ГМ) [17].

Заболевание, как правило, быстро прогрессирует с развитием тяжелой энцефалопатии: формируются дизартрия и анартрия, дисфагия, спастичность, атаксия, экстрапирамидные расстройства; на поздних стадиях практически у всех пациентов развивается эпилепсия и выраженная деменция. Нарушения зрения прогрессируют до полной слепоты. Терминальная стадия характеризуется обездвиженностью, утратой контакта с окружающим, декортикацией и церебральной кахексией. Средний интервал между дебютом неврологических симптомов и декортикацией составляет около 2 лет; средний возраст смерти — 9–11 лет [18], [19].

ЮЦ АЛД характеризуется началом после 10 лет (чаще до 14–15 лет, верхняя граница — 21 год). По клинической картине и течению она во многом сходна с детской церебральной формой, что делает разграничение этих фенотипов условным, ряд авторов рассматривает их как единый спектр [8], [9], [20], [21]. В отдельных случаях заболевание протекает более медленно, однако прогноз в целом остается неблагоприятным.

ВЦ АЛД манифестирует после 21 года, иногда до 40–50 лет [22]. Для нее характерны выраженные психические и когнитивные расстройства (психозы, лобная деменция), что нередко приводит к диагностическим ошибкам [23], [24], [25]. Возможны очаговые неврологические симптомы, включая нарушения полей зрения, например, описана гемианопсия [26]. Заболевание обычно быстро прогрессирует, приводя к тяжелой инвалидизации и декортикации в течение 3–4 лет, хотя описаны редкие случаи стабилизации.

АМН наиболее частый фенотип у взрослых мужчин. Возраст начала варьирует от подросткового до зрелого, однако в большинстве случаев симптомы появляются на 3–4 десятилетии жизни, лишь около 8 % случаев манифестируют до 21 года [15], [27]. Ведущими проявлениями являются медленно прогрессирующий нижний спастический парапарез, нарушения мочеиспускания, половая дисфункция, нередко — ранняя алопеция. Также характерна демиелинизирующая полинейропатия, вегетативные и тазовые расстройства [28], [29].

Прогрессирование АМН медленное, утрата самостоятельной ходьбы обычно происходит через 10–15 лет от начала заболевания, со временем появляется недержание мочи и кала. Примерно у половины пациентов по мере прогрессирования заболевания выявляется вовлечение головного мозга, чаще субклиническое, у 10–20 % развиваются выраженные когнитивные и поведенческие нарушения, что определяют как «церебральную АМН» (в отличие от «чистой АМН» без вовлечения головного мозга), ассоциированную с неблагоприятным прогнозом [3], [16], [23], [30], [31].

Продолжительность жизни при АМН широко варьирует и может быть близкой к нормальной. В некоторых случаях у пациентов с надпочечниковой недостаточностью без неврологических жалоб и симптомов при проведении ЭНМГ можно выявить полинейропатию, то есть доклиническую стадию АМН [13]. 

НН является одним из основных компонентов Х-АЛД и встречается в 70-80 % случаев в составе любой формы (кроме БС АЛД) [32], [33].

По данным российских исследований, НН в основном манифестирует на первой декаде жизни пациента с пиком в возрасте 6-7 лет и риском развития в течение всей жизни [34]. НН развивается независимо от поражения нервной системы — в зависимости от возраста, диагноз может быть установлен как до, так и после появления неврологических симптомов.

Симптомы НН неспецифичны, и зачастую могут быть маскированы симптомами поражения нервной системы. Типичным и патогномоничным признаком является гиперпигментация кожных покровов, встречающаяся у подавляющего большинства пациентов с Х-АЛД. Гиперпигментация носит диффузный характер со сгущением в области суставов, складок, кожи наружных половых органов. Вторым по частоте является астенический синдром – слабость, вялость, повышенная утомляемость [34], [35], [36], [37]. Также, пациентов может беспокоить гипотония, потеря массы тела, гипогликемия. Исходя из патогенеза развития надпочечниковой недостаточности при Х-АЛД, минералокортикоидный дефицит и сопутствующие ему симптомы развиваются приблизительно в половине случаев. Основными симптомами минералокортикоидного дефицита являются повышенная тяга к соли, боли в животе, повторная рвота. При неоказании помощи состояние пациента ухудшается, приводя к развитию тяжелого жизнеугрожающего состояния – сольтеряющего криза, сопровождающегося характерными электролитными нарушениями – гипонатриемией и гиперкалиемией [4], [33], [34]. Перерыв в приеме заместительной терапии, либо возрастающая потребность в гормонах коры надпочечников на фоне болезни и стрессовых состояний на фоне обычных заместительных доз также может приводить к развитию острой надпочечниковой недостаточности.

НН может представлять отдельную клиническую форму Х-АЛД — ИНН. ИНН при Х-АЛД представляет собой условный фенотип, поскольку у большинства пациентов со временем формируется неврологическая симптоматика. Интервал между дебютом надпочечниковой недостаточности и появлением неврологических проявлений может достигать нескольких десятилетий (наибольший известный случай достигал 32 лет) [15]. Даже при отсутствии явных неврологических симптомов нередко выявляются субклинические неврологические (гиперрефлексия, снижение вибрационной чувствительности в ногах) и/ или когнитивные нарушения.

БС АЛД у клинически здоровых носителей патогенных вариантов в гене ABCD1 рассматривается как досимптомная стадия заболевания. Возраст манифестации крайне вариабелен, описаны как случаи очень позднего начала, так и отсутствие клинических проявлений при наличии МРТ-изменений [15], [21], [38], [39].

Атипичные фенотипы Х-АЛД включают редкие варианты с преимущественным поражением мозжечка и клинической картиной оливопонтоцеребеллярной дегенерации, а также с другими клиническими проявлениями (например, описан дебют с тугоухости, где после дополнительного обследования выявлено поражение центральных звеньев слухового анализатора, коррелирующие с МРТ-картиной) [13], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]. Их доля невелика, однако с развитием молекулярной диагностики число таких наблюдений увеличивается.    

Манифестные формы у гетерозиготных носительниц выявляются значительно чаще, чем предполагалось ранее. Клинические проявления отмечаются у 15–20 % носительниц, а после 40 лет — более чем у половины [15], [47]. Наиболее типичны симптомы, сходные с АМН, церебральные формы встречаются значительно реже. Надпочечниковая недостаточность у носительниц наблюдается крайне редко [14], [28], [48], [49], [50].

Отмечая высокую частоту клинических проявлений носительства при Х-АЛД и ряде других Х-сцепленных болезнях, Dobyns с соавт. (2004) предлагают отказаться от их деления на рецессивные и доминантные и называть «просто» Х-сцепленными [51]. В редких случаях тяжелая манифестация у женщин ассоциирована с аномалиями Х-хромосомы, что требует проведения кариотипирования [52].

Характерной особенностью Х-АЛД является выраженная внутрисемейная фенотипическая вариабельность: в одной семье могут сочетаться различные формы заболевания, включая церебральные формы, АМН, ИНН и манифестные формы у гетерозиготных носительниц [13], [15], [21], [43], [53], [54]. Частота выявления каузативных вариантов de novo низка (около 1,7 %), что объясняет преобладание семейных случаев [11]. Эти наблюдения указывают на роль дополнительных модифицирующих факторов в формировании фенотипа, природа которых остается неясной [55]. В ряде исследований проанализировано соотношение фенотипов в выборках пациентов из разных стран. Эти данные суммированы в Приложении А3.1.

2. Диагностика, медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз X-АЛД устанавливается на основании совокупности клинико-анамнестических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа. Основные лабораторные методы подтверждения диагноза Х-АЛД включают биохимические (определение ОДЦЖК в плазме крови) и молекулярно-генетические исследования гена ABCD1. Диагноз устанавливается при выявлении повышенного уровня ОДЦЖК (C26:0, C24:0, C22:0) в сыворотке или плазме крови и при выявлении гемизиготного патогенного (вероятно-патогенного) варианта в гене ABCD1 у мужчин или гетерозиготного патогенного (вероятно-патогенного) варианта в гене ABCD1 у женщин. Варианты неясного клинического значения не позволяют подтвердить диагноз и принимать клинически значимые решения [2].

Дифференциальная диагностика. Дифференциальную диагностику проводят с широким кругом состояний, в зависимости от фенотипа Х-АЛД [56].

ДЦ и ЮЦ АЛД дифференцируют с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью, эпилепсией, опухолями головного мозга, другими лейкодистрофиями, подострым склерозирующим панэнцефалитом, ранним рассеянным склерозом, болезнью Лайма. Фенотип АМН необходимо дифференцировать с рассеянным склерозом, наследственной спастической параплегией (болезнью Штрюмпеля), боковым амиотрофическим склерозом, авитаминозом В12 (фуникулярным миелозом), опухолями спинного мозга; церебральную форму взрослых — с эндогенными психическими болезнями, болезнью Альцгеймера, токсической и алкогольной энцефалопатией; фенотип оливопонтоцеребеллярной дегенерации — с другими атаксиями.

Известно более 20 наследственных синдромов, при которых развивается надпочечниковая недостаточность. Для дифференциальной диагностики важно оценить возраст пациента в дебюте надпочечниковой недостаточности, сопутствующую патологию, а также проанализировать семейную историю. Случаев манифестации НН при Х-АЛД с рождения не описано. НН, как правило, развивается в более позднем возрасте. Сопутствующие заболевания могут служить подсказкой для определения этиологии НН (например, хронический кожно-слизистый кандидоз в сочетании с гипопаратиреозом, позволит предположить аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС-1).

Сведения о заболевших рассеянным склерозом среди близких родственников мальчика или мужчины с надпочечниковой недостаточностью могут подсказать диагноз Х-АЛД, поскольку нередко изменения на МРТ и клинику Х-АЛД ошибочно расценивают как проявления рассеянного склероза. Диагноз наследственного заболевания с известной этиологией в любом случае должен быть подтвержден генетическим анализом.

Самой частой причиной надпочечниковой недостаточности у подростков и взрослых является аутоиммунная НН [36], [57]. Однако, даже при выявлении у пациента мужского пола антител к 21-гидроксилазе (маркер аутоиммунной надпочечниковой недостаточности), необходимо исследование ОДЦЖК для исключения Х-АЛД. Впоследствии возможно рассмотреть вопрос о необходимости генетической диагностики. Известны случаи Х-АЛД, когда также определялся положительный титр антител к 21-гидроксилазе.

Семейный анамнез может послужить ключом к диагностике, однако иногда анализ родословной может вводит в заблуждение. Например, наличие клинических проявлений у женщин может имитировать аутосомно-доминантный тип наследования. 

2.1 Жалобы и анамнез

Комментарии: при сборе анамнеза и жалоб необходимо обращать внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев, а также родственников мужского пола по материнской линии; наличие в семье таких заболеваний, как рассеянный склероз, шизофрения, а также ранней смерти мальчиков);

• снижение или потеря аппетита;

• ухудшение памяти;

• изменение поведения, апатия, раздражительность;

• снижение слуха;

• снижение зрения;

• изменение походки;

• сложности с равновесием, нарушение координации (особенно с закрытыми глазами);

• слабость мышц верхних и нижних конечностей (обычно сначала пациент жалуется на слабость стоп и кистей, затем всей конечности);

• снижение чувствительности (вплоть до полного ее исчезновения);

• странные ощущения в конечностях (мурашки, жжение);

• потемнение кожных покровов;

• эпизоды вялости, сонливости;

• повторная рвота, тошнота на фоне стресса, интеркуррентных заболеваний;

• тяга к соленной пище;

• потливость, которая не зависит от температуры и физических усилий; нарушения дыхания, одышка, усиленное сердцебиение, головокружение;

• нарушение контроля за функциями тазовых органов;

• эректильная дисфункция у мужчин.

2.2 Физикальное обследование

Комментарии: при осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления Х-АЛД, свидетельствующие о надпочечниковой недостаточности, поражении центральной и периферической нервной системы:

• гиперпигментация кожных покровов;

• бледность или сероватый оттенок кожи;

• снижение массы тела;

• эпизоды снижения артериального давления;

• снижение тургора кожи;

• алопеция (выпадение волос);

• признаки полинейропатии (слабость или атрофии дистальных мышц нижних конечностей, нарушения чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов).

2.3 Лабораторные исследования

Комментарии: в рамках неонатального скрининга проводится определение концентрации C26:0-ЛФХ в медицинских центрах уровня 3А. В рамках подтверждающей диагностики в референсном центре федеральной программы расширенного неонатального скрининга проводится определение концентрации следующих ЛФХ: C26:0-ЛФХ, C24:0-ЛФХ, C22:0-ЛФХ, а также определения соотношений ЛФХ: C24:0-ЛФХ к C22:0-ЛФХ (C24:0-ЛФХ/C22:0-ЛФХ) и C26:0-ЛФХ к C22:0-ЛФХ (C26:0-ЛФХ/C22:0-ЛФХ). Биохимические исследования являются надежными и основными методами верификации диагноза, ложноположительные или ложноотрицательные результаты наблюдаются крайне редко [51], [52], [53], [54].

Комментарии: проводится определение концентрации следующих ОДЦЖК: C26:0 (гексакозановая кислота), C24:0 (тетракозановая кислота), C22:0 (докозановая кислота), а также определения уровня соотношений кислот: C24 к C22 (C24/C22) C26 к C22 (C26/C22). Биохимические исследования являются надежными и основными методами верификации диагноза, ложноположительные или ложноотрицательные результаты наблюдаются крайне редко. Повышение уровня ОДЦЖК в плазме крови больных наблюдается при других пероксисомных болезнях, однако, клиническая картина при этих заболеваниях заметно отличается от Х-АЛД. Также повышение уровня ОДЦЖК может наблюдаться у детей, находящихся на кетогенной диете или же при неправильном заборе биоматериала (гемолиз крови) [66], [67].  Данные, полученные в ходе определения уровней ОДЦЖК в плазме крови у пациентов с Х-АЛД и в контроле показали, что измерение всех трех параметров, а также соотношений позволяет достоверно установить диагноз Х-АЛД у пациентов мужского пола. Однако, в литературе описаны ложноотрицательные случаи при Х-АЛД [68], [69], [70]. Концентрация ОДЦЖК в плазме крови повышена примерно у 85 % гетерозиготных носительниц [56], тогда как у 10-15 % несомненных гетерозиготных носительниц исследование ОДЦЖК дает ложноотрицательные результаты, что обусловлено наличием компенсаторной функции неповрежденной Х-хромосомы [54], [56], [71], [72].

Комментарий: в первую очередь исследование показано для пациентов, с повышенным уровнем ОДЦЖК и/или их соотношений. Для назначения исследования, выбора тактики ДНК-диагностики, последующей интерпретации результатов, требуется прием (консультация) врача-генетика лечебно-диагностический первичный и повторный. ДНК-анализ является высокоинформативным методом диагностики Х-АЛД. Информация о патогенных вариантах гена к ABCD1 опубликована в международных базах данных (например, http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php, http://www.x-ald.nl/, http://grenada.lumc.nl/LOVD2/MR/home.php?select_db=ABCD1). Преобладают миссенс-варианты (почти 2/3), около 1/4 составляют нонсенс-варианты (со сдвигом рамки считывания), другие типы нуклеотидных вариантов достаточно редки. Практически у 100 % пациентов (как больных мужчин, так и женщин-носительниц) прямое автоматическое секвенирование и поиск делеций/дупликаций методом количественного анализа приводит к выявлению каузативного варианта. Из-за очень высокой гомологии между псевдогеном и геном ABCD1, подбору нуклеотидных праймеров для проведения ДНК-диагностики должно быть уделено большое внимание. В каждой лаборатории могут быть подобраны и использованы свои последовательности олигонуклеотидных праймеров, при дизайне которых необходимо учитывать наличие псевдогена и приступать к тестированию образцов пациентов только после получения убедительных результатов о специфичности анализа. Если при проведении прямого секвенирования по Сенгеру каузативный вариант не обнаружен, целесообразно применение других методов молекулярно-генетического анализа.

Комментарий: исследования проводится всем пациентам для оценки наличия как глюкокортикоидного, так и минералокортикоидного дефицита [64]. Для назначения исследований необходим прием (консультация) врача-эндокринолога (детского эндокринолога) лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости)). Диагностика и лечение проводятся в соответствии с клиническими рекомендациями «Первичная надпочечниковая недостаточность». Предпочтительно проводить забор биоматериала в ранние утренние часы (7-9 часов утра), учитывая циркадные ритмы секреции гормонов. Скрининг на НН следует начинать в первые 6 месяцев жизни у пациентов мужского пола, далее каждые 6 месяцев до 10 лет и ежегодно в дальнейшем [64]. Характерным для надпочечниковой недостаточности является низкий уровень кортизола (менее 140 нмоль/л) на фоне уровня АКТГ двукратно превышающего верхний референсный порог лаборатории. Исследование уровня глюкозы в крови позволит выявить гипогликемию, характерную для дефицита глюкокортикоидов. Для исследования минералокортикоидной функции в возрасте до 1 года целесообразно исследование электролитов крови. Гипонатриемия может быть признаком дефицита как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. Гиперкалиемия более характерна для дефицита минералокортикоидов. С возраста 1 года целесообразно исследование электролитов совместно с ренином плазмы (активностью ренина плазмы) крови. Повышение ренина (активности ренина плазмы) на фоне гипонатриемии и/или гиперкалиемии позволяет установить дефицит минералокортикоидов [76].

2.4 Инструментальные исследования

В инструментальной диагностике Х-АЛД первостепенная роль принадлежит методам нейровизуализации. В настоящее время накоплен большой материал о картине КТ/МРТ при церебральных формах Х-АЛД [77].

Комментарии: наркоз — по показаниям (общую анестезию целесообразно использовать до тех пор, пока пациент не сможет лежать неподвижно во время исследования).

Изменения МРТ обычно предшествуют неврологическим и нейрофизиологическим изменениям, поэтому МРТ имеет исключительную важность для обследования больных с БС АЛД, выявленных в отягощенных семьях [79].

С 24 месяцев до 3 лет целесообразно проводить ежегодную оценку снимков, с 3 до 12 лет — каждые 6 месяцев, с 12 лет — ежегодно.

Базовый протокол МРТ ГМ при Х-АЛД должен включать не менее следующих последовательностей: 3D T1-взвешенные изображения, T2-взвешенные изображения (spin-echo), 3D FLAIR и диффузионно-взвешенные изображения (DWI). Контрастное T1-взвешенное исследование выполняется по клиническим показаниям [80].

Характерными для Х-АЛД являются затылочные/затылочно-теменные очаги демиелинизации. Такая локализация процесса отчетливо отличает Х-АЛД от ряда других лейкодистрофий [3], [77].

У 80 % больных с ДЦ АЛД обширные симметричные очаги демиелинизации обнаруживаются в затылочных и теменных долях с вовлечением перивентрикулярных областей: на начальных стадиях церебральной Х-АЛД  выявляется гиперинтенсивный сигнал в Т2-взвешенном изображении (Т2W) в области мозолистого тела, кортикоспинальных и кортикопонтинных трактов, который по мере прогрессирования быстро распространяется в затылочные и задне-теменные отделы [81].

Наличие демиелинизации в каудальных отделах мозга коррелирует с корковыми нарушениями зрения и слуха. Интенсивность сигнала (Т2W) свидетельствует не только о распаде миелина, но и о наличии воспалительной реакции [82].

Хотя такое начало процесса демиелинизации является наиболее общим, возможна и другая локализация поражения в начале процесса. Лобная локализация очагов встретилась у 5 из 40 больных с церебральными формами и наиболее характерна для церебральной формы взрослых, что согласуется с «лобной» психикой [83]. 

Были выявлены первые очаги демиелинизирующего процесса во внутренней капсуле, мозолистом теле, лучистой короне и ножках мозга. Поражение может начаться также с мозжечка или варолиевого моста [42].

Описана атипичная локализация, например, односторонняя локализация очага при ДЦ АЛД [17].

У пациентов с неврологической симптоматикой МРТ показывает характерную картину симметричного усиленного сигнала Т2 в области мозолистого тела и теменно-затылочной области [53], [82].

МРТ головного мозга также используется для оценки тяжести Х-АЛД с использованием шкалы Луиса (Приложение Г1). Примеры поражений, визуализируемые при проведении МРТ ГМ, представлены в Приложении А3.5.

Комментарии: частота определяется лечащим врачом, целесообразно определять необходимость исследования в рамках ежегодного приема (консультация) врача-невролога лечебно-диагностического первичного и повторного (при необходимости).

Комментарий: МРТ спинного мозга имеет ограниченную информативность для подтверждения диагноза и в большей степени необходимо для исключения других заболеваний, с которыми проводится дифференциальная диагностика.

Комментарий: объем исследования определяется специалистом. Выявляют признаки как аксональной, так и демиелинизирующей полинейропатии.

Комментарий: рутинное регулярное проведение аудиометрии у бессимптомных пациентов и пациентов без признаков ДЦ АЛД обычно не требуется, допустима периодическая оценка (например, 1 раз в 1-2 года) в рамках мультидисциплинарного наблюдения.

2.5 Иные исследования

Комментарии: дифференциальную диагностику с Х-АЛД можно также проводить в семейных случаях рассеянного склероза и изолированной надпочечниковой недостаточности. Признаки поражения надпочечников могут предшествовать неврологическим симптомам, поэтому всем пациентам мужского пола старше 1 года с неясной этиологией надпочечниковой недостаточности целесообразно проведение диагностики Х-АЛД (определение уровня ОДЦЖК). Точный диагноз в случае изолированной надпочечниковой недостаточности необходим для прогнозирования дальнейшего развития заболевания, определения тактики наблюдения и генетического консультирования семьи.

Комментарии: на первичном приеме (консультации) врач-генетик проводит дифференциальную диагностику состояния и определяет тактику ДНК-диагностики. Повторный прием (консультация) необходим при получении данных ДНК-диагностики с целью интерпретации полученных результатов и определении показаний для дополнительных исследований (при необходимости). Диагноз подтверждается в результате обнаружения гемизиготных патогенных/вероятно-патогенных вариантов у лиц мужского пола, гетерозиготных патогенных/вероятно-патогенных вариантов у лиц женского пола в гене ABCD1. Важно помнить, что никакая ДНК-диагностика не позволяет исключить наследственный характер заболевания.

Комментарии: врач-невролог определяет порядок проведения в том числе МРТ головного мозга с последующей оценкой тяжести состояния с учетом данных нейровизуализации, что в дальнейшем используется при принятии решения о тактике лечения [2]. У взрослых пациентов с фенотипом адреномиелонейропатии могут выявляться симптомы спастической параплегии, атаксии, когнитивные нарушения, нарушения сна.

Комментарии: наблюдение целесообразно осуществлять каждые 6 месяцев до достижения 10 лет, далее — ежегодно [2]. Признаки поражения надпочечников могут предшествовать неврологическим симптомам, поэтому всем пациентам мужского пола старше 1 года с неясной этиологией надпочечниковой недостаточности целесообразно проведение диагностики для исключения/ подтверждения Х-АЛД (определение уровня ОДЦЖК). Точный диагноз в случае изолированной надпочечниковой недостаточности необходим для прогнозирования дальнейшего развития заболевания, определения тактики наблюдения и генетического консультирования семьи.

Комментарий: исследование общего тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона в крови проводится по показаниям. Признаки гипогонадизма могут выявляться у пациентов с Х-АЛД, однако, их клиническая значимость остается не до конца ясной. Например, эректильная дисфункция может быть проявлением первичного гипогонадизма или быть вызвана поражением спинного мозга.

Комментарии: наиболее актуально для взрослых пациентов с фенотипом адреномиелонейропатии. Могут наблюдаться такие осложнения, как нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи и эректильная дисфункция у мужчин [2].

Комментарии: могут наблюдаться расстройства желудочно-кишечного тракта, некоторым пациентам может потребоваться нутритивная поддержка [2].

Комментарии: нарушения поведения могут наблюдаться как у детей, так и у взрослых пациентов [2].

Комментарии: некоторым пациентам может потребоваться ортопедическая поддержка, необходима профилактика контрактур суставов и падений [2].

Комментарий: частота определяется специалистом в зависимости от тяжести двигательных нарушений и их прогрессированием и может варьировать от плановых оценок 1-2 раза в год у пациентов без выраженной спастичности до регулярных ежемесячных или 1-раз в 2-3 месяца посещений у пациентов с выраженными моторными нарушениями [57].

Комментарии: оценка развития и когнитивных нарушений, реабилитационные мероприятия, при необходимости. Семьи нуждаются в приеме (консультации) медицинского психолога, поскольку заболевание носит прогрессирующий характер, необходимо помочь пациенту «принять» диагноз, адаптировать его к жизни с тем, чтобы можно было максимально реализовать его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем.

Комментарии: показаны прием (консультация) врача-генетика, врача-невролога, врача-эндокринолога/детского эндокринолога, врача-гастроэнтеролога, врача-диетолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-педиатра, врача-терапевта, врача общей практики (семейного врача), врача-офтальмолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-физиотерапевта, врача по паллиативной медицинской помощи лечебно-диагностический первичный и повторный, прием (консультация) медицинского психолога первичный и повторный.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание

3.1 Консервативное лечение

Наиболее доступны два основных терапевтических подхода: диетотерапия и заместительная гормональная терапия НН.

Принципы заместительной терапии НН при Х-АЛД не отличаются от других форм НН. Дефицит минералокортикоидов при Х-АЛД развивается приблизительно у половины пациентов, в ряде случаев позже дефицита глюкокортикоидов.

Комментарии: принципы диетотерапии отражены в Приложении А3.3. Диетотерапия при Х-АЛД имеет три основных направления: ограничение ОДЦЖК с акцентом на исключение C26:0 (гексакозановой кислоты), ингибирование удлинения жирных кислот и усиление пероксисомального бета-окисления путем введения смеси масла Лоренцо  (ЛО) [смесь 4:1 глицерилтриолеата (ГТО) (C18:1 n-9) и глицерилтриэруката (ГТЭ) (C22:1 n-9)], конъюгированной линолевой кислоты (КЛК) и антиоксидантных соединений. Учитывая решающую роль пищевых липидов для роста и нейроразвития на ранних этапах жизни, пациентам до 2 лет не стоит ограничивать потребление жиров, но целесообразно употреблять продукты с естественным низким содержанием ОДЦЖК (см. Приложение А3.3). В этот период жизни пациенту предоставляется сбалансированное питание в соответствии с нормами потребления. Ограничение потребления пищевых жиров начинается после двух лет жизни, и цель диеты — снизить потребление C26:0 до < 2–3 мг/день. Таким образом, потребление жиров с пищей составляет < 15 % от общего количества калорий. Семьям даются инструкции относительно основных продуктов, которых следует избегать или выбирать в зависимости от содержания в них C26:0. Особое внимание следует уделять жирной пище и составу нарезки во внешней оболочке растений, фруктов, овощей и орехов (см. Приложение А3.4).

Комментарии: принципы диетотерапии и дозировки масло Лоренцо указаны в Приложении А3.3. Назначение целесообразно не ранее 2 лет. Применение масла Лоренцо показанным пациентам без неврологических симптомов, предпочтительно в возрасте до 10 лет с нормальными результатами МРТ. У пациентов старшего возраста профилактическое применение ГТО/ГТЭ ограниченно, поскольку вероятность развития церебральной формы заболевания у них существенно ниже. В случае развития нежелательных явлений (например, тромбоцитопении) рассмотреть вопрос о коррекции дозировки или отмене использования лечебного питания. Масло Лоренцо не вызывает регресса неврологических расстройств; если же неврологические симптомы или даже только МРТ-изменения уже есть, то Масло Лоренцо не показано, также нецелесообразно применять Масло Лоренцо у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой, или недавно установленной адреномиелонейропатией, а также женщинам-гетерозиготным носительницам [92].

У детей младше одного года масло Лоренцо обычно не применяется из-за потенциального снижения уровня незаменимых жирных кислот, в частности докозагексаеновой кислоты. Продолжительность лечения должна быть индивидуальной. Лечение, как правило, может продолжаться неопределенное время, поскольку его эффективность исчезает после прекращения, и может быть прекращено в случае прогрессирования заболевания и возникновения серьезных нежелательных явлений.

3.2 Хирургическое лечение

Не применяется.

3.3 Иное лечение

Для назначения симптоматического лечения необходим прием соответствующих специалистов в рамках мультидисциплинарного подхода.

Комментарии: HLA-типирование и поиск донора проводятся только в случае идентификации церебральной формы заболевания. Сначала проводится HLA-типирование членов семьи первой линии родства (не носители заболевания), в случае отсутствия совместимого родственного донора начинается поиск неродственного. Для определения показаний к проведению ТГСК необходим прием (консультация) врача-невролога лечебно-диагностический первичный и повторный. Врач проводит оценку тяжести Х-АЛД с применением функциональной неврологической шкалы тяжести Х-АЛД и шкалы Луиса (Приложение Г1, Г2) [49], [96], [97]. ТГСК показана пациентам с ранней стадией церебральной формы Х-АЛД Оптимальные критерии обора на ТГСК являются: по функциональной неврологической шкале тяжести Х-АЛД < 2 и по шкале Луис не более 10 баллов) [98]. Пациентам с церебральной формой Х-АЛД, у которых отсутствует HLA-совместимый донор, и наблюдается быстрая прогрессия неврологической симптоматики показана гаплоидентичная трансплантация костного мозга (при которой донором служит не полностью совместимый донор, например один из родителей) [94]. Наилучший эффект достигается на ранней стадии болезни, у больных с IQ > 80 и умеренными изменениями МРТ [99]. На стадии тяжелых неврологических расстройств и выраженной деменции (IQ < 80) ТГСК нецелесообразна [56]. ТГСК не корректирует надпочечниковую недостаточность, поэтому пациенты будут нуждаться в пожизненной гормональной заместительной терапии [103].

Комментарии: наблюдение целесообразно осуществлять каждые 6 месяцев до 10 лет, далее — ежегодно [2]. По показаниям возможно исследование общего тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона в крови для подтверждения/исключения гипогонадизма.

Комментарий: рассматривается вопрос о назначении диетотерапии и специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо пациентам с 2 лет с бессимптомной формой Х-АЛД или на ранних стадиях церебральных форм Х-АЛД, проводится контроль эффективности и безопасности, определяются показания к коррекцию дозы специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо или его отмене.

Комментарии: наиболее актуально для взрослых пациентов с фенотипом адреномиелонейропатии. Могут наблюдаться такие осложнения, как нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи и эректильная дисфункция у мужчин.

Комментарии: могут наблюдаться расстройства желудочно-кишечного тракта, некоторым пациентам может потребоваться нутритивная поддержка.

Комментарии: нарушения поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, когнитивные нарушения могут наблюдаться как у детей, так и у взрослых пациентов.

Комментарии: некоторым пациентам может потребоваться ортопедическая поддержка.

Комментарии: семьи нуждаются в приеме (консультации) медицинского психолога, поскольку заболевание носит прогрессирующий характер, необходимо помочь пациенту «принять» диагноз, адаптировать его к жизни с тем, чтобы можно было максимально реализовать его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение

Основной проблемой реабилитации пациентов с Х-АЛД является наличие симптомов поражения нервной системы. Реабилитация подразумевает создание оптимальных условий для паллиативной помощи пациентам с тяжелыми нарушениями жизнедеятельности, а также комплекс мер для адаптации при легких нарушениях, незначительно нарушающих возможности больного учиться, работать и жить полноценной жизнью.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Степень выраженности клинических проявлений и прогноз заболевания может существенно варьировать даже в пределах одной семьи. Возможности терапии Х-АЛД в настоящее время весьма ограничены, в связи с чем медико-генетическое консультирование семей, отягощенных данным заболеванием, является лучшим средством профилактики болезни, сокращая вероятность появления новых случаев. После установления диагноза пациенту или его официальным представителям, целесообразно обратиться на прием (консультацию) врача-генетика с целью обсуждения генетических рисков в семье, возможностей семейного скрининга, а также дородовой (пренатальной и преимплантационной) диагностики. Диспансерное наблюдение и лечение сопутствующей патологии и осложнений заболевания проводятся по соответствующим клиническим рекомендациям.

Комментарии: в рамках медико-генетического консультирования пациентов с подтвержденным диагнозом должны обсуждаться вопросы о типе наследования заболевания, возможностях проведения семейного скрининга (в том числе с целью выявления гетерозиготных женщин-носительниц), возможностях дородовой диагностики и профилактики дальнейшей передачи заболевания в семье, для принятия семьей обоснованных медицинских и личных решений. Проведение семейного скрининга и раннее генетическое тестирование мальчиков позволит выявить заболевание на доклинической или ранней клинической стадии болезни и решить вопросы о выборе наиболее эффективного метода терапии. Проведение дородовой диагностики возможно только на патогенные/вероятно-патогенные варианты, признанные каузативными у конкретного пациента. На основании вариантов с неясным клиническим значением нельзя принимать клинически значимые решения (в том числе, вопросы дородовой диагностики). Учитывая Х-сцепленный тип наследования, не целесообразно обследовать отца пациента мужского пола. Примерно 93-95 % пациентов наследуют заболевания от одного из родителей, только около 5 % имеют варианты de novo. Вероятность передачи матерью заболевания детям: 50 % мальчиков будут иметь заболевание, 50 % девочек будут гетерозиготными носительницами. У мужчин с Х-АЛД 100 % девочек будут гетерозиготными носительницами, все мальчики будут здоровы. Целесообразно обследовать мать больного пациента с целью выявления носительства. В случае не обнаружения каузативных вариантов у родителей пациентов, необходимо учитывать возможность гонадного мозаицизма у родителей при планировании последующих беременностей. Для Х-АЛД возможность материнского соматического/гонадного мозаицизма составляет около 13 %. Необходимо учитывать, что у гетерозиготных женщин-носительниц симптомы заболевания могут дебютировать во взрослом возрасте, а концентрация ОДЦЖК в плазме крови может быть нормальной у 20 %.

Комментарий: рассматривается вопрос о назначении диетотерапии и специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо пациентам с 2 лет с бессимптомной формой Х-АЛД или на ранних стадиях церебральных форм Х-АЛД, проводится контроль эффективности и безопасности, определяются показания к коррекцию дозы специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо или его отмене.

Комментарии: наркоз — по показаниям (общую анестезию целесообразно использовать до тех пор, пока пациент не сможет лежать неподвижно во время исследования). Изменения МРТ обычно предшествуют неврологическим и нейрофизиологическим изменениям, поэтому МРТ имеет исключительную важность для обследования больных с БС АЛД, выявленных в отягощенных семьях [79]. С 12 месяцев до 3 лет целесообразно проводить ежегодную оценку снимков, с 3 до 12 лет — каждые 6 месяцев, с 12 лет — ежегодно.

Комментарии: наблюдение целесообразно осуществлять каждые 6 месяцев до достижения 10 лет, далее — ежегодно [2]. Признаки поражения надпочечников могут предшествовать неврологическим симптомам, поэтому всем пациентам мужского пола с неясной этиологией НН целесообразно проведение диагностики для исключения/подтверждения Х-АЛД (определение уровня ОДЦЖК). Точный диагноз в случае (И)НН необходим для прогнозирования дальнейшего развития заболевания, определения тактики наблюдения и генетического консультирования семьи.

Комментарий: исследование общего тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона в крови проводится по показаниям.

Комментарии: наиболее актуально для взрослых пациентов с фенотипом адреномиелонейропатии. Могут наблюдаться такие осложнения, как нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи и эректильная дисфункция у мужчин.

Комментарии: могут наблюдаться расстройства желудочно-кишечного тракта, некоторым пациентам может потребоваться нутритивная поддержка.

Комментарии: нарушения поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, когнитивные нарушения могут наблюдаться как у детей, так и у взрослых пациентов.

Комментарии: некоторым пациентам может потребоваться ортопедическая поддержка.

Комментарии: семьи нуждаются в приеме (консультации) медицинского психолога, поскольку заболевание носит прогрессирующий характер, необходимо помочь пациенту «принять» диагноз, адаптировать его к жизни с тем, чтобы можно было максимально реализовать его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем.

Комментарии: паллиативная помощь должна начинаться после постановки диагноза и должна продолжаться независимо от того, получает ли пациент специфическое лечение. Основной целью работы паллиативных служб является создание всех необходимых условий для обеспечения нахождения пациентов в домашних условиях, а не в стенах лечебного учреждения, что позволяет улучшить качество жизни пациентов и их семей, и существенно снизить государственные затраты на постоянное стационарное лечение.

6. Организация оказания медицинской помощи

Пациентам с Х-АЛД, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1) При необходимости проведение диагностики и лечения, требующих круглосуточного медицинского наблюдения;

2) Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума);

3) Оценка показаний для проведения ТГСК.

Показания к выписке пациента после плановой госпитализации:

1) выполнение плана обследования пациента;

2) проведение реабилитационных мероприятий;

3) даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1) острые заболевания, обострения хронических болезней, отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения;

2) надпочечниковый криз.

Показания к выписке пациента после экстренной госпитализации:

1) отсутствие угрозы жизни пациента;

2) отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;

3) стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;

4) отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;

5) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию или отделение паллиативной помощи.

7. Дополнительная информация

Многие исследователи отмечают значение МРТ не только в диагностике, но и в прогнозировании течения Х-АЛД [49]. Loes с соавт. (2003) обследовали 206 больных с церебральными формами (средний возраст 18,5 л. с разбросом 1,7-73,8 л.), у 140 из которых данные МРТ были прослежены в динамике (не учитывались МРТ-исследования, проведенные после ТГСК). Выделили 5 вариантов исходной локализации поражения белого вещества: 1) затылочно-теменное; 2) лобное; 3) поражение кортикоспинальных путей; 4) мозжечковое; 5) сочетанное затылочно-теменно-лобное. Степень поражения оценивали по многобалльной шкале. Первый и пятый варианты наблюдались исключительно в детском возрасте, второй и четвертый — в подростковом, третий — у взрослых больных. На основе локализации и степени изменений МРТ авторы разработали формулы для прогнозирования Х-АЛД. Самое быстрое прогрессирование наблюдалось у немногочисленных больных 5-й группы. В 1-й группе быстрое прогрессирование имело место в случаях с особо ранними изменениями МРТ и с контрастным усилением очагов демиелинизации. Последний признак коррелировал с темпами прогрессирования и у больных 2-й группы. Самое медленное прогрессирование отмечено у больных 3-й и 4-й групп. Таким образом, прогрессирование изменений МРТ зависит от возраста больных, степени исходного поражения (по балльной шкале) и его локализации. Авторы предлагают использовать полученные данные в отборе больных для ТГСК.

Изменения МРТ головного мозга имеются также у больных с «церебральной АМН», хотя характер их иной, чем при церебральных формах [23], [30], [77].

Изменения МРТ головного мозга у гетерозиготных носительниц возможны, но редки — даже при наличии клинических симптомов. Из 76 носительниц, обследованных Fatemi с соавт. (2003), изменения МРТ имелись у 11, но лишь у 3 их расценили как связанные с Х-АЛД: у двух женщин обнаружили  очаги демиелинизации, как у больных с церебральными  формами, у третьей с легкими симптомами АМН изменения МРТ ограничивались кортикоспинальными путями.

Острая надпочечниковая недостаточность («адреналовый криз») может развиваться как в дебюте заболевания (то есть, когда еще о диагнозе пациенту не известно), так и уже на фоне лечения. Причиной развития криза на фоне лечения может быть перерыв в приеме препаратов (умышленный или неумышленный пропуск), резкое увеличение потребности в гормонах надпочечников на фоне какого-либо изменения в организме (стресс, болезнь).

7.1 Исходы и прогноз

На сегодняшний день в целом исходы и прогноз Х-АЛД неблагоприятные. Продолжаются исследования новых методов лечения, которые, возможно, кардинально изменят судьбу пациентов с Х-АЛД.

Прогноз заболевания зависит от клинической формы. Церебральные формы, к сожалению, приводят к смерти больного часто в течение нескольких лет, хотя во многих случаях от момента первых изменения на МРТ головного мозга до гибели проходят десять и более лет.

Продолжительность и качество жизни в первую очередь зависит от неврологических нарушений.

Надпочечниковая недостаточность при правильном лечении не влияет на исход заболевания, поскольку заместительная терапия компенсирует утраченную функцию надпочечников. Тем не менее, бывают случаи смерти от острой надпочечниковой недостаточности, связанные с неоказанием экстренной медицинской помощи. Например, если криз развивается у пациента с тяжелыми неврологическими нарушениями, а клинические симптомы криза вовремя не распознаются близкими, которые за ним ухаживают. Или в случае внезапной потери сознания на улице или в общественном месте.

Пациентам, которые ведут активный образ жизни, целесообразно носить браслеты или информационные карточки, где указывается их персональные данные и сведения о заболевании. Информация, которая должна быть отражена в карточке: имя, фамилия, диагноз, телефон для связи с близкими или врачом.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи

Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Александрова Дарья Юрьевна — научный сотрудник ЦКП «Метаболом» ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».

2. Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., врач-генетик, заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

3. Байдакова Галина Викторовна — заведующая ЦКП «Метаболом», ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».

4. Баранов Александр Александрович — академик РАН, профессор, д.м.н., главный внештатный специалист педиатр Минздрава России.

5. Баранова Полина Владимировна — научный сотрудник ЦКП «Метаболом» ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».

6. Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н., профессор кафедры факультетской педиатрии Института материнства и детства ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Пироговский Университет), заведующая отделом орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского».

7. Воинова Виктория Юрьевна — д.м.н., заведующая кафедрой общей и медицинской генетики медико-биологического факультета, заведующая отделом клинической генетики, врач-генетик лаборатории молекулярной и биохимической диагностики ОСП НИКИ педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ.

8. Воронин Сергей Владимирович — к.м.н., главный врач ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», главный внештатный специалист Минздрава России по медицинской генетике по Дальневосточному Федеральному округу.

9. Еникеева Софья Рустэмовна — к.м.н., детский эндокринолог детского отделения опухолей эндокринной системы, аналитик отдела эпидемиологии эндокринопатий, ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава РФ.

10. Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н., заведующая отделом молекулярных механизмов наследственных нарушений метаболизма ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM).

11. Кияев Алексей Васильевич — д.м.н., профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; Заведующий Областным центром детской эндокринологии ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; Главный внештатный детский специалист-эндокринолог Минздрава России по Уральскому Федеральному Округу; Главный внештатный специалист-детский эндокринолог Минздрава Свердловской области.

12. Кузенкова Людмила Михайловна — д.м.н., профессор, руководитель Центра детской психоневрологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

13. Куцев Сергей Иванович — академик РАН, профессор, д.м.н., директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

14. Лялина Анастасия Андреевна — врач-невролог, младший научный сотрудник Центра детской психоневрологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

15. Мокрышева Наталья Георгиевна — академик РАН, д.м.н., профессор, научный руководитель отделения патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена, директор ГНЦ РФ «ФГБУ НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова».

16. Михайлова Светлана Витальевна — д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. академика Л.О. Бадаляна педиатрического факультета и кафедры общей и медицинской генетики медико-биологического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Пироговский университет); заведующая отделением медицинской генетики РДКБ — филиала ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

17. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна — академик РАН, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии Института материнства и детства, ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России, президент Союза педиатров России, профессор Совместного Университета МГУ-ППИ в Шэньчжэне (Китай).

18. Орлова Мария Дмитриевна — врач-лабораторный генетик лаборатории молекулярно-генетической диагностики 3 ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».

19. Петеркова Валентина Александровна — академик РАН, д.м.н., профессор, главный внештатный детский специалист эндокринолог Минздрава России, научный руководитель Института детской эндокринологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России.

20. Подклетнова Татьяна Владимировна — к.м.н., врача-невролог отделения психоневрологии и нейрореабилитации, старшего научного сотрудника ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава РФ.

21. Репина Светлана Афанасьевна — к.м.н., врач-генетик отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

22. Руденская Галина Евгеньевна — д.м.н., главный научный сотрудник научно-консультативного отдела ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».

23. Свиридова Валерия Валерьевна — врач-генетик отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».

24. Семячкина Алла Николаевна — д.м.н., главный научный сотрудник отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

25. Скоробогатова Елена Владимировна — д.м.н., врач-анестезиолог-реаниматолог, заведующая отделение трансплантации костного мозга, руководитель междисциплинарного центра онкологии, гематологии и трансплантологии РДКБ — филиал ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

26. Созаева Лейла Салиховна — к.м.н., врач-педиатр, детский эндокринолог, старший научный сотрудник детского отделения опухолей эндокринной системы ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России.

27. Субботин Дмитрий Михайлович — врач-генетик, научный сотрудник лаборатории нейрогенетики, специалист отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

28. Сумина Мария Геннадьевна — врач-генетик, заведующий отделением медико-генетического консультирования ГАУЗ СО «Клинико-диагностический центр «Охрана здоровья матери и ребенка».

29. Увакина Евгения Владимировна — к.м.н., заведующая отделением психоневрологии и нейрореабилитации ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава РФ.

30. Чугунов Игорь Сергеевич — к.м.н., заведующий детским отделением опухолей эндокринной системы, доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии ГНЦ РФ «ФГБУ НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова».

    Конфликт интересов:

    Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-генетики, врачи-неврологи, врачи-детские эндокринологи, врачи-эндокринологи, врачи-нейрохирурги, врачи-анестезиологи-реаниматологи, врачи-гастроэнтерологи, врачи-диетологи, врачи-психиатры, врачи-психиатры детские, врачи-травматологи-ортопеды, врачи-кардиологи, врачи-терапевты, врачи-педиатры, врачи общей семейной практики (семейные врачи), врачи по лечебной физкультуре, врачи физической и реабилитационной медицины.

2. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты.

Методы, используемые для сбора/ селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных MEDLINE и PubMed.

Глубина поиска — 40 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

− консенсус экспертов;

− оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается).

Методы, использованные для анализа доказательств:

− обзоры опубликованных мета-анализов;

− систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств: при отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) или УДД в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме в соответствии с таблицами:

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств).

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств).

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов  (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств).

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

Приложение А3.1 Классификация Х-АЛД

Приложение А3.2 Частота проведения обследования у пациентов с Х-АЛД

Приложение А3.3 Принципы диетотерапии и дозировки специализированного препарата лечебного питания масло Лоренцо

1. Масло Лоренцо

2. Ежедневная потребность жира

3. Низкожировая диета:

Приложение А3.4 Содержание ОДЦЖК в продуктах питания

Примечание: таблица адаптирована по данным Van Duyn et al. [106]

Приложение А3.5 Примеры МРТ головного мозга пациентов с Х-АЛД (разные зоны поражения)

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение Б1. Алгоритм расширенного неонатального скрининга на Х-АЛД

FIA-MS/MS – пламенно-ионизационная тандемная масс-спектрометрия, LC-MS/MS – жидкостная хроматография-масс-спектрометрия, cut-off – отрезная точка.

Цель: обеспечить полное подключение пациента к системе медицинской, генетической и психологической помощи, организовать диспансерное наблюдение и обследование членов семьи.

Документирование и регистрация (организационное звено)

• Внесение данных в региональный сегмент федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности согласно Постановлению Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403 с уточненным диагнозом.

• Постановка на учет в региональном медико-генетическом центре (МГЦ) или профильном центре орфанных заболеваний.

• Оформление соответствующей медицинской документации.

  Координация помощи

• Проведение телемедицинской консультации (ТМК) с федеральным экспертный центром для

  ○ разработки индивидуального плана лечения и наблюдения (включая вопрос об аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

  Информирование семьи  

• Выдача родителям/законным представителям памятки, включающей:

  ○ Краткое объяснение диагноза.

  ○ План обязательных плановых обследований (периодичность МРТ, осмотров врача-невролога, врача-эндокринолога, оценка функции надпочечников, аудиометрия и других исследований).

  ○ Контакты ответственных врачей (региональный МГЦ, федеральный центр).

  ○ Информация о диетотерапии (масло Лоренцо) и ее начале.

  ○ Рекомендации по мониторингу состояния в домашних условиях.

  ○ Контакты организаций для психологической поддержки.

• Направление официального извещения/выписки в детскую поликлинику по месту жительства с рекомендациями по наблюдению и экстренным действиям при адреналовых кризах.

 Обследование семьи

• Генетическое консультирование семьи.

• Обследование сибсов (братьев и сестер) пробанда.

• Обследование матери на носительство и предоставление рекомендаций для родственников по материнской линии.

Приложение В. Информация для пациента

Что такое Х-сцепленная адренолейкодистрофия?

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) — это наследственное заболевание, обусловленное изменениями нуклеотидной последовательности гена ABCD1.

В клетках нашего организма существуют особые образования — пероксисомы. В них находятся ферменты, необходимые для расщепления жирных кислот. В норме эти жирные кислоты (они называются очень длинноцепочечными жирными кислотами) поступают в пероксисомы через белок, который играет роль канала. При Х-сцепленной адренолейкодистрофии этот белок перестает правильно функционировать, в результате чего очень длинноцепочечные жирные кислоты не попадают в пероксисомы, а накапливаются внутри клетки.

Очень длинноцепочечные жирные кислоты очень токсичны для нервных клеток — их накопление запускает процессы гибели нейронов.

Также наибольшее накопление очень длинноцепочечных жирных кислот происходит в органах, участвующих в синтезе стероидных гормонов. К таким органам в нашем организме относятся надпочечники и яички.

С 2026 года Х-АЛД включена в программу неонатального скрининга в Российской Федерации.

При выявлении заболевания данные о пациенте вносят в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности (Постановление Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403). Это юридически означает, что государство берет на себя обязательства по обеспечению пациентов необходимой терапией.

Как наследуется Х-АЛД?

Данное заболевание передается с Х-хромосомой, поэтому называется Х-сцепленным. В организме мужчины имеется две разные половые хромосомы — Х и У (ХУ), а в организме женщины две копии Х хромосомы (ХХ). Благодаря наличию второй Х хромосомы, которая не несет генетических изменений, клинические проявления у женщин более мягкие или отсутствуют. У мужчин только одна, измененная Х-хромосома, и поэтому будет наблюдаться яркая клиническая картина заболевания.

Если женщина является носительницей патогенного варианта в гене ABCD1, то возможны следующие генотипы в семье: 50 % вероятность того, что дочь будет также являться носительницей «измененного» гена, и 50 % того, что патогенный вариант ей не будет передан. В случае, если ребенок — мальчик, в 50 % случаев он будет болен Х-АЛД.

Если в семье болен отец, то все мальчики, рожденные в семье, будут здоровы, т.к. от отца им передается только У-хромосома (которая при данном заболевании не повреждается). Однако, все дочери будут носительницами данного измененного гена, и могут передать его последующему поколению.

Клинические проявления Х-АЛД.

В настоящее время выделяют несколько основных форм заболевания: церебральную, адреномиелонейропатию, изолированную хроническую надпочечниковую недостаточность. Также встречаются случаи проявления болезни у женщин-носительниц, но они менее тяжелые чем у лиц мужского пола.

Первыми симптомами адренолейкодистрофии у мальчика может быть ухудшение зрения, которое не корректируется с помощью очков, при потере слуха, при внезапно появившихся нарушениях речи и походки, появлении эпизодов потери памяти. Возможно развитие судорог.

При адреномиелонейропатии возможно нарушение чувствительности в конечностях, особенно в ногах.

Для надпочечниковой недостаточности характерно потемнение кожных покровов, со сгущением в области складок, крупных суставов тела. Также развивается необъяснимая вялость, слабость и сонливость.

Может отмечаться повышенная склонность к соленой пище (ребенок ест соль из солонки). Неукротимая рвота и судороги являются симптомами развития острой надпочечниковой недостаточности.

Симптомы обычно резко усиливаются на фоне других заболеваний, высокой температуры, стрессовых ситуаций.

Если диагноз подтвержден при проведении неонатального скрининга и у ребенка еще нет клинических проявлений, и определить по уровню метаболитов или по варианту мутации какой будет форма Х-АЛД практически невозможно. Поэтому для ребенка составляется индивидуальный план наблюдения. Главная цель — предотвратить развитие тяжелых осложнений и обнаружить на МРТ самые первые признаки поражения белого вещества мозга. Именно это «окно возможностей» — оптимальное время для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Что нужно сделать, чтобы подтвердить диагноз?

При наличии жалоб необходимо обратиться к врачу (врачу-генетику, врачу-неврологу, врачу-эндокринологу/детскому эндокринологу). Помимо клинического осмотра с измерением роста, веса, оценкой цвета кожных покровов и измерением артериального давления, при подозрении на адренолейкодистрофию врач направит на исследование гормонов крови и уровня очень длинноцепочечных жирных кислот в крови. Врач-генетик определяет оптимальный выбор метода ДНК-диагностики, интерпретирует полученные результаты, подтверждает диагноз.

При надпочечниковой недостаточности будут высокие значения АКТГ, калия, ренина и низкие значения кортизола и натрия крови, что потребует консультации врача-детского эндокринолога/врача-эндокринолога.

Также будет необходимо провести МРТ головного мозга и электронейромиографию — эти методы исследования помогут оценить степень поражения нервной системы.

Что делать, если установлен диагноз?

Необходимо пройти консультацию врача-генетика, чтобы убедиться в подтверждении диагноза. Диагноз подтверждается по результатам комплексного обследования: определения уровня очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) и исследования гена ABCD1.

Нужно помнить, что надпочечниковая недостаточность требует обязательной заместительной гормональной терапии, без которой ребенок может погибнуть. Пропуски или задержки в приеме назначенных гормональных препаратов недопустимы. Родители должны научиться реагировать на острые ситуации в жизни ребенка и уметь увеличить дозу глюкокортикоидных препаратов при развитии вирусных инфекций, при травмах или при тяжелых стрессовых ситуациях.

Обязательно нужно иметь в домашней и походной аптечке набор экстренной помощи — гормональных препаратов для в/м (или в/в) введения. Инъекцию нужно будет осуществлять в экстренных ситуациях (судороги, рвота, потеря сознания) до приезда бригады скорой помощи.

К сожалению, медикаментозной терапии неврологических проявлений на сегодняшний день не существует. Но в настоящее время проводится множество клинических исследований, разрабатываются экспериментальные методы лечения. Крайне важным является мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению (команда врачей, которые с момента постановки диагноза будут наблюдать пациента).

Единственным способом, позволяющим замедлить или остановить прогрессию неврологической симптоматики при церебральной форме заболевания, является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (трансплантация костного мозга). Показания к проведению данной серьезной процедуры определяет врач-невролог, который наблюдает пациента, основываясь на данных МРТ головного мозга и данных клинического осмотра пациента. Важно проводить заместительную гормональную терапию при подтвержденной надпочечниковой недостаточности, другую симптоматическую терапию, реабилитационные мероприятия, контроль МРТ ГМ при подозрении на церебральную форму заболевания. Целесообразно соблюдать диету с низким содержанием жира.

Также нужно помнить о наследственном характере данного заболевания. Предупредите всех членов семьи об этом диагнозе. Поскольку измененный ген может передаваться из поколения в поколение, необходима консультация врача-генетика при планировании беременности, а ранняя диагностика данного заболевания среди мальчиков без клинических проявлений позволит вовремя подобрать донора для трансплантации костного мозга. Носительницы измененного гена могут тоже развивать клиническую симптоматику. В случае выявления патогенного варианта в гене ABCD1 у матери, необходимо обратить внимание на наличие неврологических симптомов. У матерей пациентов с Х-АЛД могут возникать симптомы после 40 лет. Симптомы могут быть выражены ярко, а могут быть скрытыми. Среди них наиболее часто встречаются следующие жалобы: усталость ног, нарушение чувствительности кожи ног, «подкашивание» ног, недержание мочи и кала. Случаи надпочечниковой недостаточности у носительниц редки, но также могут быть: при появлении слабости, вялости, снижении работоспособности, изменении цвета кожных покровов, необходимо провести диагностику надпочечниковой недостаточности. При наличии неврологической симптоматики, необходимо обратиться к врачу-неврологу для обследования и лечения.

Как предотвратить криз надпочечниковой недостаточности?

При установленной надпочечниковой недостаточности сольтеряющий криз может возникнуть при пропуске приема гормонального препарата, поэтому важно принимать назначенную терапию регулярно.

Во время заболеваний, стрессовых ситуаций в норме надпочечники вырабатывают большее количество кортизола. Соответственно, для предотвращения сольтеряющего криза необходимо своевременно реагировать на изменение состояния ребенка – увеличивать дозы получаемой терапии согласно рекомендациям врача.

Памятка для родителей.

Что делать, если диагноз установлен по неонатальному скринингу?

Если у ребенка по неонатальному скринингу выявлена Х-сцепленная адренолейкодистрофия, он будет направлен к врачу-генетику, который разъяснит вам все результаты неонатального скрининга, подтверждающей диагностики, расскажет о риске заболевания для близких родственников и назначит им обследование. Также генетик составит план дальнейшего наблюдения ребенка у врачей-специалистов.

У мальчиков с подтвержденным по неонатальному скринингу диагнозом Х-АЛД обычно нет никаких клинических симптомов заболевания в первые месяцы жизни. Но на протяжении жизни у большинства мальчиков развивается та или иная форма заболевания. По данным литературы надпочечниковая недостаточность возникает у 86 % мальчиков, детская церебральная форма — у 35-40 % больных мальчиков до 18 лет, а у остальных остается риск взрослой церебральной формы и адреномиелонейропатии.

Девочки, у которых по результатам неонатального скрининга установлено носительство Х-АЛД, в подавляющем большинстве случаев не имеют клинических проявлений в детском возрасте, но по данным литературы у 80 % процентов женщин развиваются симптомы адреномиелонейропатии во взрослом возрасте.

По результатам диагностики, проведенной новорожденному, невозможно прогнозировать, какая именно форма заболевания будет, и когда она проявится. Даже члены одной семьи могут иметь разные клинические симптомы и возраст их дебюта.

На момент постановки диагноза Х-АЛД по неонатальному скринингу ребенку не требуется никакое лечение, но мальчики нуждаются в постоянном наблюдении врачей, прежде всего, эндокринолога и невролога, и проведении регулярных лабораторных и инструментальных обследований, даже если у ребенка нет никаких жалоб и клинических симптомов.

Врач-эндокринолог должен регулярно наблюдать мальчика с первых 6 месяцев жизни и при необходимости проводить гормональное исследование для своевременного выявления и лечения надпочечниковой недостаточности. Частота обследований зависит от возраста ребенка и будет назначаться врачом-эндокринологом.

Родителям необходимо знать, что надпочечниковая недостаточность может дебютировать в виде острого состояния, так называемого адреналового криза, даже если недавно выполненные гормональные исследования были в норме. При ухудшении состояния ребенка и появлении сонливости, слабости, отказа от еды, рвоты необходимо срочно обратиться за медицинской помощью, а при появлении нарушения сознания или судорог вызывать бригаду скорой медицинской помощи. Незамедлительно сообщить медицинскому работнику о том, что Ваш ребенок имеет высокий риск развития острой надпочечниковой недостаточности и предъявить осмотр эндокринолога с рекомендациями по лечебной тактике при развитии жизнеугрожающего состояния.

Врач-невролог будет наблюдать мальчика с первых месяцев жизни. С возраста 2 лет необходимо регулярно проводить МРТ головного мозга – это позволит выявить первые признаки поражения белого вещества мозга, характерные для церебральной формы заболевания, задолго до того, как появятся симптомы. Частота обследований зависит от возраста ребенка и будет назначаться врачом-неврологом.

С возраста двух лет мальчику будет рекомендована диета с ограничением жиров, и, в ряде случаев, назначен специализированный продукт лечебного питания — масло Лоренцо с целью замедления прогрессирования заболевания.

При выявлении заболевания данные о пациенте вносят в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности (Постановление Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403). Это юридически означает, что государство берет на себя обязательства по обеспечению пациентов необходимой терапией.

При выявлении у мальчика первых лабораторных признаков надпочечниковой недостаточности и/или первых специфических для Х-АЛД изменений на МРТ головного мозга врачи будут назначать терапию, даже при несмотря на отсутствие клинических проявлений. При надпочечниковой недостаточности — это заместительная гормональная терапия, при церебральной форме – трансплантация костного мозга.

Родителям очень важно выполнять рекомендации врачей, не отказываться от лечения, самостоятельно не прерывать его. Только раннее начало терапии позволит снизить риск жизнеугрожающих проявлений заболевания.

Мужчинам, у которых в неонатальном периоде была диагностирована Х-АЛД, но на протяжении детского возраста симптомы болезни не проявились, необходимо продолжить наблюдение у эндокринолога и невролога во взрослом возрасте, так как на протяжении всей жизни сохраняется риск дебюта надпочечниковой недостаточности, церебральной формы и адреномиелонейропатии.

Девочкам, у которых выявлено носительство Х-АЛД по неонатальному скринингу, в большинстве случаев не показано специальное обследование, наблюдение или лечение. Однако, в редких случаях у девочек возможно развитие надпочечниковой недостаточности, в связи с чем, при появлении жалоб, характерных для надпочечниковой недостаточности (выраженная слабость, вялость, гиперпигментация кожных покровов, повторная рвота) целесообразно обратиться на прием к врачу-эндокринологу. В случае развития жизнеугрожающих состояний, предъявить такие же рекомендации от эндокринолога, как и мальчикам.

В будущем девочке необходимо передать информацию о высоких рисках рождения у нее сына с Х-АЛД, а также о риске появления у нее самой во взрослом возрасте симптомов адреномиелонейропатии в той или иной степени выраженности. С этой целью ей показана консультация врача-генетика в подростковом возрасте, при вступлении в брак или планировании деторождения.

В случае установления диагноза Х-АЛД новорожденному ребенку врач-генетик назначит обследование членов его семьи - мамы, сестер и/или братьев, иногда – и более дальних родственников по материнской линии.  Цель этого обследования – выявить родственников, имеющих досимптоматическую стадию болезни и назначить им своевременную терапию, а также выявить возможных носителей заболевания и предотвратить повторное рождение больных детей в семье.

График наблюдения пациентов с Х-АЛД, выявленных по неонатальному скринингу

Памятка по адреналовому кризу

Пациент с установленным диагнозом Х-сцепленная адренолейкодистрофия угрожаем по развитию тяжелого жизнеугрожающего состояния — адреналового криза!

Возможно развитие адреналового криза во время острых заболеваний с повышением температуры тела, кишечных инфекциях, травмах, повышенной эмоциональной нагрузки. Возможно развитие криза на фоне благополучия в связи с постепенным развитием минералокортикоидного дефицита.

Симптомы:

• Резкая слабость, сонливость, нарушение (потеря) сознания

• Тошнота, рвота, срыгивания 

• Отказ от еды

• Жидкий стул, боли в животе

• Судороги

Действия родителей:

Вызвать скорую помощь, либо самостоятельно доставить ребенка в приемный покой медицинской организации.

Действия врачей:

1. Экстренная госпитализация в стационар.

2. Определение натрия, калия, глюкозы крови. Если у пациента ранее не была установлена НН необходимо произвести забор образца крови для исследования уровней адренокортикотропного гормона и общего кортизола в крови до начала введения глюкокортикоидов. При отсутствии возможности быстрого забора образца крови необходимо незамедлительно приступить к терапии (в случаях, если пациент еще не находится в лечебном учреждении).

3. Незамедлительно начать терапию.

4. Экстренная консультация врача-эндокринолога (врача-детского эндокринолога) очно или ТМК.

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты

Приложение Г1. Оценка тяжести Х-АЛД по Луису [49]

Источник: Loes DJ, Fatemi A, Melhem ER, et al. Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X-linked adrenoleukodystrophy. Neurology. 2003;61(3):369-374. doi:10.1212/01.wnl.0000079050.91337.83

Тип: шкала оценки.

Назначение: оценка тяжести Х-АЛД.

Оценочный инструмент: шкала.

Содержание и ключ: врач проводит оценку МРТ головного мозга пациента и присваивает баллы согласно за каждый признак. Баллы суммируются.

Каждая область оценивается как 0, если она без изменений; 0,5, если присутствовало одностороннее поражение; 1, если поражение или атрофия были двусторонними. Максимальный балл тяжести составляет 34; балл ≥ 1 считается патологическим.

Приложение Г2. Неврологическая функциональная шкала тяжести Х-АЛД [15]

Источник: Moser HW, Loes DJ, Melhem ER, et al. X-Linked adrenoleukodystrophy: overview and prognosis as a function of age and brain magnetic resonance imaging abnormality. A study involving 372 patients. Neuropediatrics. 2000;31(5):227-239. doi:10.1055/s-2000-9236

Тип: шкала оценки.

Назначение: функциональная неврологическая шкала оценки тяжести Х-АЛД.

Оценочный инструмент: шкала.

Содержание и ключ: