Наследственная тирозинемия 1 типа: клинические рекомендации

Кратко для практики

Выжимку подготовила редакция Школы Сеченова по тексту рекомендации, редакция 2024 г. Каждый пункт ведёт в раздел оригинала — сверяйтесь с ним перед назначением.

Ожидает проверки врачом-редакторомШпаргалка PDF

Наследственная тирозинемия 1 типа — редкое аутосомно-рецессивное заболевание из-за патогенных вариантов гена FAH, при котором токсичные метаболиты тирозина поражают прежде всего печень и почечные канальцы, а также могут вызывать неврологические кризы. Рекомендация посвящена распознаванию заболевания, биохимическому и генетическому подтверждению, пожизненной терапии нитизиноном и диетой, мониторингу риска гепатоцеллюлярной карциномы и показаниям к трансплантации печени.

Главное

• О НТ1 следует думать при сочетании поражения печени с тубулопатией, гипофосфатемическим рахитом, задержкой роста, гипогликемией или порфирия-подобными неврологическими кризами; настораживают также семейные случаи ранней детской смерти и близкородственный брак. → в тексте
• Острая форма обычно начинается в первые 2–3 месяца жизни тяжелой печеночной недостаточностью, гепатоспленомегалией, гипокоагуляцией и гипогликемией; хроническая чаще манифестирует после года, нередко в 3–4 года, с прогрессирующим поражением печени и почечных канальцев. → в тексте
• Патогномоничный лабораторный признак — высокий сукцинилацетон в моче и плазме; материал нужно взять до инфузий, плазмы, компонентов крови и детоксикации. → в тексте
• Лечение должно быть непрерывным и пожизненным: нитизинон применяют вместе с ограничением тирозина и фенилаланина и специализированной аминокислотной смесью. → в тексте
• Даже на фоне лечения сохраняется риск гепатоцеллюлярной карциномы, поэтому необходим пожизненный контроль АФП и визуализация печени; при подозрении на гепатоцеллюлярную карциному проводят углубленную визуализацию. → в тексте
• При установленной НТ1 нужен мультидисциплинарный маршрут с участием генетика, гастроэнтеролога, нефролога, диетолога, невролога, офтальмолога, кардиолога, ортопеда и трансплантолога по показаниям. → в тексте

Диагностика

1. Соберите семейный и клинический анамнез: ранние смерти у сибсов, близкородственный брак, рвота и срыгивания, плохая прибавка массы, кровотечения, гепатоспленомегалия, гипогликемия, деформации конечностей и специфический «капустный» запах. → в тексте
2. Проведите полный осмотр с оценкой печени и селезенки, признаков печеночной недостаточности, асцита, кровотечения, отеков, рахитоподобных деформаций, гиперестезии и неврологических симптомов. → в тексте
3. До начала инфузионной и детоксикационной терапии определите аминокислоты, ацилкарнитины и сукцинилацетон методом тандемной масс-спектрометрии; высокий сукцинилацетон в моче или крови подтверждает подозрение на НТ1. УУР C, УДД 5. → в тексте
4. Определите АФП и исследуйте ген FAH; нормальный АФП делает диагноз НТ1 сомнительным, а молекулярное исследование подтверждает заболевание. Для обоих исследований: УУР C, УДД 5. → в тексте
5. Оцените тяжесть поражения печени, почек и свертывания: общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, электролиты, кальций, фосфор, креатинин, трансаминазы, ГГТ, билирубин, альбумин и коагулограмма. Для этих исследований в рекомендации указаны УУР C и УДД 5. → в тексте
6. Выполните УЗИ брюшной полости и почек; при узлах в печени предпочтительна дальнейшая визуализация МРТ с внутривенным контрастированием. Эластография оценивает степень фиброза, а рентгенография кистей и денситометрия — последствия тубулопатии и гипофосфатемии. → в тексте
7. Проводите дифференциальную диагностику с галактоземией, нарушениями окисления жирных кислот, болезнями цикла мочевины, митохондриальными гепатопатиями, болезнью Вильсона, цистинозом, синдромом Фанкони и тирозинемиями II–III типов. → в тексте

Лечение

• Назначайте нитизинон пожизненно и без перерывов. При НТ1А начальная доза составляет 2 мг/кг/сут с последующим снижением до 1 мг/кг/сут; при НТ1В начальная доза — 1–1,5 мг/кг/сут, обычно в 1–2 приема внутрь. Дозу корректируют по сукцинилацетону, тирозину и клинико-лабораторной динамике. Уровень убедительности рекомендаций C, УДД 5. → в тексте
• Дозу нитизинона увеличивают до 2 мг/кг/сут при отсутствии положительной динамики коагулограммы и уровня сукцинилацетона в моче в течение 2 недель и сохраняющемся уровне тирозина в крови более 800 мкМоль/л. Рекомендуемая концентрация NTBC в плазме в тексте рекомендации — 30–50 мкМоль. → в тексте
• Пожизненно ограничивайте тирозин и фенилаланин и назначайте специализированную смесь аминокислот без этих аминокислот. При терапии нитизиноном у детей первого года жизни потребность в белке составляет около 2,2–2,3 г/кг/сут, из них 50–60% покрывает специализированная смесь; после года общий белок рассчитывают не более 1,5–1,8 г/кг/сут. → в тексте
• При порфирия-подобном неврологическом кризе срочно введите нитизинон внутрь или через назогастральный зонд, корректируйте электролиты, гипертензию и боль, при необходимости обеспечьте респираторную поддержку. Возможно введение 10% декстрозы и 0,9% натрия хлорида в дозах 1,5–2 нормальной поддерживающей потребности; гемин может применяться по 3 мг/кг в течение 3 дней. Для детской популяции УУР C, УДД 5. → в тексте
• Диету с ограничением фенилаланина и тирозина при кризе начинают в течение 24–48 часов от начала лечения. Белковые препараты, включая аминокислотные препараты и гепатопротекторы на основе адеметионина или орнитина, не применяют для предотвращения образования токсичных метаболитов. → в тексте
• Не применяйте парацетамол, амоксициллин/клавуланат, диазепам, вальпроевую кислоту и другие препараты с выраженной гепатотоксичностью. → в тексте
• При синдроме Фанкони и витамин-D-резистентном рахите к NTBC добавляют активные метаболиты витамина D, препараты кальция и двуосновные фосфаты; необходимость и коррекцию лечения оценивают по КЩС, электролитам и показателям тубулопатии. → в тексте
• Трансплантация печени нужна при ГЦК, очаговых образованиях с повторным ростом АФП на фоне нитизинона, отсутствии эффекта NTBC с сохраняющейся гипокоагуляцией, а также при декомпенсированном циррозе с асцитом, энцефалопатией, гипераммониемией или зависимостью от инфузий альбумина. → в тексте

Когда направить и как наблюдать

• Госпитализируйте для диагностики и лечения, если необходимы длительное наблюдение и мониторинг клинико-лабораторных показателей, интенсивная терапия, подготовка к трансплантации или сама трансплантация печени. → в тексте
• При признаках приближающегося неврологического криза госпитализация нужна для постоянного наблюдения за дыхательной функцией в острой фазе. → в тексте
• При острой печеночной недостаточности трансплантацию печени проводят при условии, если профиль коагуляции не улучшается через 1 неделю лечения. → в тексте
• При подозрительных узлах печени, повторном повышении АФП или диагностированной ГЦК направьте пациента на углубленную визуализацию и консультацию онколога. → в тексте

Частые вопросы