Инозитолфосфатная система

Структурные компоненты в состоянии покоя

До начала передачи сигнала система находится в ожидании и состоит из трех ключевых элементов, функционально связанных с плазматической мембраной:

1. Рецептор (R). Интегральный белок, который специфически «узнает» и связывает свой первичный мессенджер (например, молекулу гормона).
2. G-белок ($G_{флс}$). Это «заякоренный» белок, связывающий гуаниловые нуклеотиды. Он состоит из трех субъединиц: $\alpha$, $\beta$ и $\gamma$. В неактивном статусе $\alpha$-субъединица прочно связана с молекулой гуанозиндифосфата (ГДФ).
3. Фосфолипаза С (ФЛС). Поверхностный фермент, который является главным эффектором всего каскада.

Запуск каскада: от рецептора до гидролиза липидов

Процесс активируется, когда первичный мессенджер соединяется с рецептором на внешней стороне мембраны. Конформация рецептора меняется, и его сродство к G-белку многократно возрастает. Образование единого комплекса приводит к обмену нуклеотидов: $\alpha$-субъединица сбрасывает ГДФ и захватывает ГТФ.

Замещение на ГТФ меняет структуру $\alpha$-субъединицы. Она теряет связь с $\beta\gamma$-димером, отрывается от него и путем латеральной диффузии перемещается по мембране к фосфолипазе С. Взаимодействие с активной $\alpha$-субъединицей запускает работу фермента.

Активированная фосфолипаза С расщепляет свой субстрат — мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат ($ФИФ_2$). В этот момент единый сигнал раздваивается, образуя два вторичных мессенджера:

• Инозитол-1,4,5-трифосфат ($ИФ_3$) — водорастворимая молекула, которая уходит в цитозоль.
• Диацилглицерол (ДАГ) — гидрофобная молекула, остающаяся в мембране.

Мобилизация кальция и внутриклеточные эффекты

Образовавшийся $ИФ_3$ диффундирует к эндоплазматическому ретикулуму (ЭР) и связывается со специфическими рецепторами на его кальциевых каналах. Канал открывается, и ионы $Ca^{2+}$ лавинообразно выходят из депо в цитозоль по градиенту концентрации.

Повышение уровня цитозольного кальция запускает сразу два метаболических пути:

1. Кальций-кальмодулиновый путь. Ионы кальция соединяются с особым цитозольным белком — кальмодулином, имеющим 4 центра связывания. Активный комплекс «кальмодулин + 4$Ca^{2+}$» находит неактивные $Ca^{2+}$-кальмодулин-зависимые протеинкиназы и переводит их в рабочее состояние. Те, в свою очередь, с использованием АТФ фосфорилируют внутриклеточные ферменты.
2. Путь Протеинкиназы С (ПКС). Для включения этого фермента необходимо одновременное присутствие трех факторов: ионов $Ca^{2+}$, остатков мембранного фосфатидилсерина (ФС) и молекул ДАГ. Кальций заставляет цитозольную ПКС мигрировать к мембране, где она прочно фиксируется на ФС и ДАГ, образуя активный четверной комплекс. ПКС фосфорилирует внутриклеточные белки-мишени по аминокислотным остаткам серина.

Инактивация инозитолфосфатной системы

Ответ клетки должен быть строгим и кратковременным. Как только потребность в сигнале отпадает, запускаются механизмы торможения:

• Инактивация G-белка. $\alpha$-субъединица обладает собственной ГТФ-фосфатазной активностью. Она самостоятельно гидролизует ГТФ до ГДФ, теряет сродство к фосфолипазе С и возвращается в исходный комплекс $\alpha\beta\gamma$-ГДФ. Гидролиз мембранных липидов прекращается.
• Удаление кальция. Специальные $Ca^{2+}$-АТФазы на мембране клетки и ретикулума, а также системы активного антипорта ($Na^+/Ca^{2+}$ и $H^+/Ca^{2+}$) принудительно «выкачивают» кальций из цитозоля.
• Отмена фосфорилирования. Ферменты фосфопротеинфосфатазы отщепляют фосфатные группы от ранее модифицированных белков, возвращая их в исходную конформацию.
• Ресинтез. $ИФ_3$ и ДАГ могут объединяться обратно, восстанавливая запасы $ФИФ_2$ для передачи будущих сигналов.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Особенности G-белков: сходство и различия Gs, Gi и Gq субъединиц
• Специфичность передачи сигнала в слюнных железах через M3-холинорецепторы
• Аденилатциклазная система как другой механизм передачи сигнала
• Механизмы активного транспорта ионов: работа Ca-АТФаз и антипортеров
• Процесс дефосфорилирования белков и роль фосфопротеинфосфатаз

Другие темы раздела «Строение и функции биологических мембран»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.