Тирозиновые протеинкиназы на примере рецептора инсулина
Инсулиновый рецептор — классический пример каталитического рецептора. Он представляет собой тетрамер, состоящий из четырех субъединиц:
- Две $\alpha$-субъединицы: расположены внеклеточно. Их N-концевые домены образуют центр связывания гормона.
- Две $\beta$-субъединицы: пронизывают мембрану (трансмембранные домены). Их внутриклеточная часть содержит остатки тирозина и обладает каталитической (тирозинкиназной) активностью.
Когда молекула инсулина присоединяется к $\alpha$-субъединицам, происходят кооперативные конформационные изменения. Это активирует тирозинкиназу в $\beta$-субъединицах. Начинается трансаутофосфорилирование: одна $\beta$-субъединица фосфорилирует другую по остаткам тирозина, используя макроэргические связи АТФ (АТФ превращается в АДФ).
В результате изменяется заряд, конформация и субстратная специфичность фермента. Активный рецептор фосфорилирует субстрат инсулинового рецептора (IRS-1). Этот белок работает как ключевой адаптер. Если его структура нарушена, передача сигнала блокируется. Далее IRS-1 связывается с ферментом PI3-киназой, что приводит к образованию PIP3 и активации протеинкиназы B (Akt/PKB).
Клеточные эффекты активации рецептора инсулина
Запущенный внутриклеточный каскад приводит к трем основным группам эффектов:
- Метаболическая регуляция (активация ферментов)
Активируется фосфодиэстераза, которая превращает цАМФ в АМФ и цГМФ в ГМФ, снижая уровень этих вторичных посредников (это тормозит распад гликогена и липидов). Также активируются фосфопротеинфосфатазы, которые дефосфорилируют ферменты метаболизма (например, активируют гликогенсинтазу для запасания глюкозы). Для выключения самого сигнала работает специфическая тирозиновая протеинфосфатаза — она дефосфорилирует $\beta$-субъединицы рецептора.
- Транспорт глюкозы
В инсулинзависимых тканях (мышцы и жировая ткань) стимулируется транслокация белков-переносчиков GLUT-4 из цитозоля в плазматическую мембрану. Это обеспечивает поступление глюкозы внутрь клетки.
- Геномный эффект
Сигнал передается на регуляторные белки ядра и факторы транскрипции. Происходит репрессия синтеза и деградация одних ферментов, а также индукция синтеза ферментов анаболических процессов (синтез белков, липидов и гликогена).
Рецепторы факторов роста
В неактивном состоянии такие рецепторы представляют собой одну полипептидную цепь. Она состоит из гликозилированного внеклеточного домена, трансмембранного домена ($\alpha$-спираль) и цитоплазматического домена с протеинкиназной активностью.
При связывании первичного мессенджера (фактора роста) рецепторы объединяются попарно — образуют димеры. Димеризация активирует внутриклеточные домены, после чего происходит трансаутофосфорилирование по остаткам серина, треонина или тирозина. Образовавшиеся фосфорилированные остатки служат центрами связывания для специфических цитозольных белков, запуская дальнейший протеинкиназный каскад.
Рецепторы с гуанилатциклазной активностью
Эти рецепторы представляют собой мембранно-связанную гуанилатциклазу (ГЦ) — трансмембранный гликопротеин. Внеклеточный домен связывает гормон, а внутриклеточный проявляет каталитическую активность.
Физиологический пример такого лиганда — предсердный натрийуретический фактор (ПНФ), который регулирует гомеостаз жидкости в организме.
Механизм передачи сигнала:
- Присоединение гормона активирует гуанилатциклазу.
- Фермент катализирует образование циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) из ГТФ.
- Молекулы цГМФ присоединяются к регуляторным центрам протеинкиназы G (PKG). Для изменения конформации и активации этого фермента необходимо ровно 4 молекулы цГМФ.
- Активная PKG фосфорилирует определенные белки и ферменты цитозоля, перенося фосфатную группу от АТФ на белок-мишень.
Чтобы запомнить строение инсулинового рецептора, представьте антенну: α-субъединицы находятся снаружи и «ловят» сигнал (инсулин), а β-субъединицы пронизывают стену (мембрану) и проводят реакцию внутрь дома.
Вопросы с занятий и экзамена
Как происходит «выключение» сигнала от рецептора инсулина?
Процесс останавливается благодаря тирозиновой протеинфосфатазе. Этот фермент дефосфорилирует $\beta$-субъединицы самого рецептора инсулина, прекращая дальнейшую передачу сигнала.
Что такое трансаутофосфорилирование?
Это реакция, при которой в активированном рецепторе одна субъединица фосфорилирует другую (соседнюю), и наоборот. Это характерно для рецепторов инсулина и факторов роста.
Сколько молекул цГМФ нужно для активации протеинкиназы G?
Для изменения конформации и полного перехода протеинкиназы G в активное состояние требуется связывание четырех молекул цГМФ с её регуляторными центрами.
Что ещё разобрать по теме
- Роль фермента PI3-киназы и образование PIP3 в каскаде передачи сигнала.
- Детальный механизм транслокации переносчиков GLUT-4 в плазматическую мембрану.
- Взаимодействие киназ и фосфопротеинфосфатаз при регуляции метаболизма (антагонизм).
- Физиологические механизмы регуляции гомеостаза жидкости с помощью ПНФ.
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Каталитические рецепторы» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Строение и функции биологических мембран»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.