Синтез и регуляция на уровне транскрипции
Матриксные металлопротеиназы относятся к классу индуцируемых ферментов. Это означает, что в норме их концентрация в тканях поддерживается на очень низком уровне, а масштабный синтез запускается только в ответ на определенные стимулы.
Процесс образования ММР жестко контролируется на этапе транскрипции. Основными регуляторными молекулами, способными запускать или модулировать считывание генов металлопротеиназ, выступают:
- Цитокины (например, интерлейкин-1, IL-1);
- Половые гормоны (эстроген, прогестерон);
- Факторы роста (эпидермальный фактор роста EGF, тромбоцитарный фактор роста PDGF);
- Простагландины.
Кроме химических сигналов, стимуляторами экспрессии генов ММР могут служить процессы фагоцитоза и воздействие механического стресса на клетки.
Механизмы активации и ингибирования
В межклеточном матриксе всегда присутствует небольшой резерв металлопротеиназ, однако они находятся в неактивной форме (в виде зимогенов).
Активация ферментов происходит посттрансляционно путем частичного протеолиза. Чтобы фермент заработал, от него должен отщепиться ингибирующий фрагмент. Этот процесс катализируют активаторы: плазмин, урокиназа и другие протеазы. Кроме того, для семейства ММР характерна аутоактивация — ситуация, когда уже активированные молекулы металлопротеиназ расщепляют и активируют своих неактивных собратьев.
Ингибирование активности осуществляется специфическими небольшими белками — тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (TIMP).
- Они обладают высокой специфичностью именно к ММР.
- Формируют прочные комплексы с большинством представителей этого семейства ферментов.
- Способны связываться как с активной, так и с неактивной формой металлопротеиназы, надежно блокируя ее работу.
В свою очередь, сами ингибиторы TIMP могут быть разрушены в ходе протеолиза. Расщепление ингибиторов осуществляют такие ферменты, как трипсин, химотрипсин, стромелизин-3 и эластаза нейтрофилов, что приводит к высвобождению и резкому росту активности ММР в очаге.
Пример работы ММР: Коллагеназа
Типичным представителем семейства матриксных металлопротеиназ является коллагеназа.
Механизм реакции: Коллагеназа точечно расщепляет пептидные связи прямо внутри прочной спиральной области молекулы коллагена. Разрыв обычно происходит между аминокислотами глицином и лейцином или глицином и изолейцином.
Результат действия: Длинная молекула коллагена распадается на два фрагмента, соотносящиеся примерно как 3/4 и 1/4 от первоначальной длины. После такого разреза эти фрагменты необратимо теряют свою плотную спиральную структуру. Развернутая белковая цепь становится уязвимой и доступной для гидролиза другими, менее специфичными протеазами — желатиназами и различными пептидазами.
В здоровой ткани коллагеназа практически не проявляет активности по трем причинам:
- Синтез в виде зимогена: фермент секретируется клетками как неактивный предшественник — проколлагеназа.
- Наличие тканевых ингибиторов: белки TIMP быстро связывают любую случайно активированную молекулу.
- Компартментализация: фермент выделяется не хаотично, а строго локально и только при наличии обоснованной необходимости (например, для ремоделирования ткани или в очаге воспаления).
Физиологическая и патологическая роль
Баланс между синтезом ММР, их активаторами и ингибиторами критически важен для организма.
В норме металлопротеиназы обеспечивают:
- Процессы эмбрионального развития (где требуется постоянная перестройка тканей);
- Формирование адекватного иммунного ответа.
В патологии, когда наблюдается избыточная, неконтролируемая активность ММР, они выступают факторами разрушения:
- Провоцируют нарушение проницаемости и разрушение гематоэнцефалического барьера;
- Вызывают тяжелую деструкцию суставного хряща, что является ключевым звеном патогенеза при ревматоидном артрите и остеоартрите;
- Участвуют в развитии различных сердечно-сосудистых заболеваний, ремоделируя сосудистую стенку и ткани миокарда.
Чтобы запомнить ферменты, разрушающие ингибиторы TIMP, используйте фразу «Три Хищника Съели Эластомер»: Трипсин, Химотрипсин, Стромелизин-3, Эластаза нейтрофилов.
Вопросы с занятий и экзамена
Каковы основные причины низкой активности коллагеназы в здоровых тканях?
Фермент синтезируется в виде неактивной проколлагеназы, жестко контролируется специфическими ингибиторами TIMP и выделяется строго в определенных локациях (компартментализация) только при необходимости.
Как активируются неактивные предшественники ММР?
Активация происходит путем частичного протеолиза под действием таких ферментов, как плазмин или урокиназа. Также возможна аутоактивация, когда одни молекулы ММР активируют другие.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм активации проколлагеназы путем частичного протеолиза
- Роль цитокинов (IL-1) и факторов роста (EGF, PDGF) в регуляции генов ММР
- Взаимодействие TIMP с активными и неактивными формами металлопротеиназ
- Патогенез разрушения гематоэнцефалического барьера под действием ММР
- Участие ММР в развитии ревматоидного артрита и остеоартрита
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Матриксные металлопротеиназы» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Биохимия межклеточного матрикса»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.