Генные мутации

Основные механизмы изменения структуры гена

Мутации на генном уровне реализуются через несколько базовых молекулярных сценариев:

• Замена оснований. Чаще всего происходит в смысловой части экзона непосредственно во время репликации ДНК.
• Сдвиг рамки считывания. Изменение изначального количества нуклеотидных пар. Реализуется через делецию (выпадение участка) или дупликацию (его удвоение).
• Инверсия. Поворот нуклеотидной последовательности внутри структурного гена ровно на 180°. Примечательно, что рамка считывания при таком развороте не сдвигается.
• Сплайсинговые мутации. Точечные замены, локализованные на границе экзон-интронных стыков. Из-за них нарушается важнейший процесс «сшивания» (сплайсинга) нуклеотидных последовательностей при созревании РНК.
• Динамические мутации. Процесс экспансии, при котором неконтролируемо нарастает число специфических триплетных повторов (например, ЦТТ или ЦГГ). Это может затрагивать как кодирующие, так и некодирующие участки ДНК.
• Инсерция (вставка). Встраивание в ген мобильных элементов (транспозонов).

Молекулярный уровень: типы замен и их последствия

На молекулярном уровне все простые замены азотистых оснований делятся на два больших класса. Транзиции (простые замены) характеризуются тем, что пурин меняется на другой пурин (например, аденин на гуанин), либо пиримидин — на пиримидин (тимин на цитозин). Трансверсии (перекрестные замены) — это перестройки, при которых пуриновое основание замещается на пиримидиновое, или наоборот.

Любая подобная замена приводит к образованию одного из трех типов мутантных кодонов, определяющих дальнейшую судьбу белка:

1. Миссенс-мутации (missense — потеря смысла). Смысл генетического кода меняется, и в строящуюся полипептидную цепь включается совершенно другая аминокислота.
2. Нейтральные мутации. Происходят синонимичные замены. В силу вырожденности генетического кода изменение основания не влечет за собой изменения свойств синтезируемой молекулы — функциональная активность белка сохраняется.
3. Нонсенс-мутации (nonsense — бессмыслица). Внутри структурного гена внезапно появляется стоп-кодон. Это приводит к преждевременной терминации: полипептидная цепь обрывается, а синтезированные белки становятся неспособны выполнять свои прямые функции.

Сдвиг рамки считывания (Frameshift)

Рамка считывания — это строгая последовательность нуклеотидов от инициирующего до терминирующего кодона, состоящая из триплетов, которые кодируют аминокислоты. Механизм сдвига рамки считывания запускается при вставках, дупликациях, делециях или перемещении оснований.

Суть явления в том, что мутация фатально меняет все триплеты, находящиеся после точки изменения. Главный итог такого сдвига — резкое повышение вероятности появления случайных стоп-кодонов и, как следствие, преждевременная терминация трансляции.

К сдвигу рамки могут приводить:

• Химические вещества: например, акридиновые соединения. Они вызывают пространственную деформацию структуры двойной цепи ДНК, что провоцирует вставку или выпадение нуклеотидов при репликации.
• Физические факторы: воздействие рентгеновского излучения (очень часто вызывает множественные делеции).
• Подвижные генетические элементы: транспозоны прокариот и эукариот представляют собой протяженные последовательности нуклеотидов. Они способны самопроизвольно менять свое положение в геноме, а их включение генерирует мутации по типу инсерций.

Клинические примеры генных мутаций

Классическим примером высокой функциональной дивергенции генов служат гены глобина, где идентифицировано более 300 различных точковых замен аминокислот.

• Серповидноклеточная анемия (СКА). Заболевание вызывает субституция в 6-м триплете гена альфа-глобина. Молекулярный механизм заключается в замене аденина на тимин (кодон ГАГ меняется на ГТГ). Это приводит к замене аминокислоты глутамина на валин. У гомозиготных носителей этого признака развивается СКА.
• Гемоглобин Кренстона (Hemoglobin Cranston). Болезнь вызывает инсерция двух нуклеотидов в 145-м триплете гена бета-глобина. Происходит кадровый сдвиг: нормальный стоп-кодон УАА превращается в кодирующий АЦУ. Синтез цепи не останавливается, присоединяются 11 дополнительных аминокислот (цепь удлиняется до 157 аминокислот). В итоге формируется крайне нестабильный гемоглобин.
• Муковисцидоз (кистозный фиброз). Причиной служит точковая мутация в виде делеции трех рядом расположенных нуклеотидов в позиции 508. Следствием становится выпадение аминокислоты, критически важной для функции итогового белка.
• Бета-талассемия. Патология обусловлена иными мутациями генов глобина, приводящими к появлению соответствующих клинических аллелей.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы экспансии триплетных повторов при динамических мутациях
• Влияние сплайсинговых мутаций на процессы созревания мРНК
• Взаимодействие акридиновых соединений со структурой двойной цепи ДНК
• Роль транспозонов в эволюции эукариотических геномов

Другие темы раздела «Изменчивость и её формы»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.