Фенобарбитал

Механизм действия на клеточном уровне

Основная точка приложения препарата — ГАМК-А-рецепторный комплекс. Действующее вещество связывается со специфическими «барбитуратными» местами на этом рецепторе. В результате такого взаимодействия происходят аллостерические изменения рецептора, и его чувствительность к главному тормозному медиатору — гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) — резко возрастает.

Следствием этого процесса является усиленное поступление отрицательно заряженных ионов хлора ($Cl^-$) внутрь нейрона. Возникает гиперполяризация клеточной мембраны, что приводит к значительному снижению возбудимости нервных клеток, особенно в эпилептогенном очаге.

Помимо этого, предполагаются дополнительные механизмы:

• Изменение проницаемости мембран для других важных ионов: натрия ($Na^+$), калия ($K^+$) и кальция ($Ca^{2+}$).
• Антагонизм в отношении глутамата — основного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе.

Фармакологические эффекты и показания к применению

Противосудорожные свойства этого соединения применяются в медицине с 1910 года. Помимо антиэпилептического эффекта, вещество оказывает сильное седативное и снотворное действие. В клинической практике для лечения эпилепсии препарат назначают в субгипнотических (доснотворных) дозах, однако седация крайне часто сохраняется в качестве фонового побочного эффекта.

Основные показания для назначения:

1. Предупреждение больших судорожных припадков (тонико-клонических судорог).
2. Профилактика парциальных судорог.
3. Экстренное купирование эпилептического статуса.

Препарат выпускается в нескольких лекарственных формах. Для планового профилактического приема внутрь используются таблетки и растворы. Для экстренного снятия эпилептического статуса применяется внутривенное введение (в виде натриевой соли).

Особенности фармакокинетики

При пероральном приеме препарат всасывается полностью, но достаточно медленно. Максимальная концентрация в крови ($T_{max}$) достигается через 1–2 часа. С белками плазмы вещество связывается примерно на 50%, после чего медленно и равномерно распределяется по органам и тканям организма.

Метаболизм происходит в печени с образованием неактивного метаболита — 4-оксифенобарбитала. Важнейшая особенность препарата — он является мощным индуктором микросомальных ферментов печени. Из-за этого он ускоряет распад других лекарственных средств, а также запускает процесс аутоиндукции (ускоряет собственный метаболизм).

Выведение осуществляется почками в виде глюкуронида, при этом около 25% вещества покидает организм в неизмененном виде. Период полувыведения ($t_{1/2}$) очень длинный: 2–4 суток у взрослых и до 7 суток у новорожденных. Это обуславливает выраженный кумулятивный эффект — способность препарата накапливаться в организме при регулярном приеме.

Побочные эффекты и противопоказания

Из-за длительного нахождения в организме и способности к кумуляции, терапия часто сопровождается побочными реакциями:

• Со стороны ЦНС: постоянная сонливость, атаксия, ощущение разбитости, развитие депрессии.
• Соматические проявления: артериальная гипотония, тошнота и рвота.
• Аллергические реакции: кожная сыпь.

Последствиями длительного непрерывного приема являются формирование лекарственной зависимости и развитие толерантности (привыкания, при котором для достижения прежнего эффекта требуется большая доза).

Назначение препарата строго противопоказано при беременности и лактации, тяжелых заболеваниях печени и почек, миастении, а также при установленной гиперчувствительности к барбитуратам.

Близкие противосудорожные средства

В эту же группу входят другие производные барбитуровой кислоты и структурно близкие к ним соединения:

• Бензобарбитал (Бензонал). Применяется для профилактики больших судорожных припадков. Имеет аналогичный барбитуратам профиль побочных эффектов (сонливость, головная боль, атаксия, нарушения речи и слабость).
• Примидон (Гексамидин). Химически является производным пиримидина, но структурно очень схож с основным препаратом. Также используется для предупреждения больших припадков, однако обладает важным преимуществом: он менее токсичен и вызывает значительно меньшую сонливость.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Аллостерическая модуляция ГАМК-А-рецепторов
• Роль микросомальных ферментов печени в лекарственных взаимодействиях
• Сравнительная характеристика барбитуратов и бензодиазепинов
• Механизмы формирования лекарственной толерантности и зависимости
• Особенности фармакокинетики препаратов с выраженным кумулятивным эффектом

Другие темы раздела «Средства, используемые в психиатрии и неврологии»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.