Леводопа

Механизм действия и фармакокинетика

Дофамин сам по себе не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поэтому для восполнения его дефицита в центральной нервной системе используется его предшественник — леводопа. Всасывание препарата происходит в кишечнике с участием системы активного транспорта для ароматических аминокислот. Пища, богатая белками, может конкурировать за этот транспорт и снижать эффективность всасывания.

Проникнув в неповрежденные нейроны ЦНС, леводопа под действием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Высвобождаясь из нервных окончаний, он стимулирует $D_2$-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума. Это приводит к снижению их патологической гиперактивности и, как следствие, купированию двигательной симптоматики паркинсонизма.

Проблема биодоступности и комбинированные препараты

Основная фармакокинетическая проблема заключается в том, что более 90% дозы леводопы подвергается интенсивному метаболизму периферической ДОФА-декарбоксилазой (в стенке кишечника и печени) с образованием дофамина, который не проникает через ГЭБ. В результате в головной мозг поступает лишь 1–3% принятой дозы. Дополнительный метаболизм осуществляется с участием моноаминооксидазы (МАО) и катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ).

Для оптимизации терапии леводопу комбинируют с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа или бенсеразид), которые не проникают в ЦНС. Это предотвращает преждевременное превращение препарата на периферии, увеличивая его поступление в мозг до 10%. Такая комбинация позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы и уменьшить выраженность периферических побочных эффектов.

Примеры комбинированных препаратов:

• Леводопа + Карбидопа: «Наком», «Синемет», «Дуэллин».
• Леводопа + Бенсеразид: «Мадопар».

Побочные эффекты и их коррекция

Побочные реакции леводопы разделяют на периферические и центральные:

Периферические эффекты (обусловлены дофамином вне ЦНС):

• Сердечно-сосудистые: тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия.
• Желудочно-кишечные: тошнота и рвота из-за стимуляции $D_2$-рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра. Для коррекции используют домперидон — блокатор дофаминовых рецепторов, который не проникает через ГЭБ и не снижает противопаркинсонический эффект.

Центральные эффекты (связаны с избытком дофамина в ЦНС):

• Психоневрологические: психозы, галлюцинации, тревожность, бессонница, сонливость.
• Двигательные: хореиформные дискинезии (быстрые, беспорядочные движения).

Для купирования психозов применяется клозапин — атипичный нейролептик, преимущественно блокирующий $D_4$-рецепторы, что позволяет избежать усиления симптомов паркинсонизма.

Осложнения длительной терапии и противопоказания

При приеме леводопы более 5 лет ее эффективность снижается из-за прогрессирующей дегенерации дофаминергических нейронов. Существует предположение о нейротоксичности метаболитов дофамина.

Специфическим осложнением является синдром «включения/выключения» (on-off) — резкие колебания состояния от возвращения симптомов до передозировки при незначительном повышении дозы. Корректируется назначением препаратов с замедленным высвобождением.

Леводопа противопоказана при закрытоугольной глаукоме, сахарном диабете, тяжелых сердечно-сосудистых патологиях (аритмиях), психозах, нарушениях функции печени и почек, а также у лиц моложе 25 лет, беременных и кормящих женщин.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Особенности активного транспорта ароматических аминокислот через эндотелий ГЭБ
• Роль ферментов МАО и КОМТ в метаболизме дофамина
• Механизм развития синдрома «включения/выключения» (on-off)
• Влияние белковой пищи на фармакокинетику леводопы
• Нейротоксическое действие метаболитов дофамина: современные гипотезы

Другие темы раздела «Средства, используемые в психиатрии и неврологии»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.