Жаропонижающие средства

Молекулярные и системные механизмы

В основе эффектов большинства нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) лежит подавление фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Именно он катализирует превращение арахидоновой кислоты в тромбоксаны и простагландины (Pg).

Выделяют две основные изоформы фермента:

• ЦОГ-2 (индуцируемая). Активируется в ответ на воспалительный процесс. Ее подавление обеспечивает нужные нам клинические эффекты: жаропонижающий, обезболивающий и противовоспалительный.
• ЦОГ-1 (конститутивная). Присутствует в организме постоянно и выполняет защитные физиологические функции: поддерживает кровоток в почках, защищает слизистую оболочку желудка и регулирует агрегацию тромбоцитов. Угнетение ЦОГ-1 лежит в основе типичных побочных реакций (нефротоксичности и гастротоксичности).

На системном уровне препараты работают сразу в нескольких направлениях:

1. Антипиретическое действие: снижается синтез простагландина Е2 (ПГЕ2) непосредственно в гипоталамусе. Из-за этого «установочная точка» центра терморегуляции возвращается к нормальным значениям, и температура тела падает.
2. Анальгетическое действие: уменьшается продукция простагландинов, которые повышают чувствительность периферических болевых рецепторов к медиаторам воспаления (гистамину, брадикинину). Кроме того, препараты способны проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), обеспечивая центральный обезболивающий эффект.
3. Противовоспалительное действие: дозозависимо подавляется выработка медиаторов непосредственно в очаге воспаления.

Дозозависимость и фармакокинетика (на примере аспирина)

Клинический эффект ацетилсалициловой кислоты строго зависит от назначенной дозы.

Препарат быстро абсорбируется в желудке и тонком кишечнике, достигая пиковой концентрации через 1–2 часа, и легко преодолевает ГЭБ. Важная особенность фармакокинетики: при использовании терапевтических доз кинетика остается линейной (период полувыведения составляет около 3 часов). Однако при назначении высоких доз ферменты метаболизма перенасыщаются, кинетика меняется, и период полувыведения значительно возрастает — вплоть до 15 часов.

Метаболизм парацетамола и риски передозировки

Сам по себе парацетамол — это фармакологически активный метаболит фенацетина (устаревшего и запрещенного из-за высокой токсичности жаропонижающего средства).

В отличие от предшественника, молекула парацетамола изначально содержит гидроксильную группу (–OH). Это позволяет веществу миновать опасную стадию окислительного деалкилирования (отщепления этильной группы), при которой образуются токсичные промежуточные продукты, и сразу переходить ко II фазе детоксикации в печени — реакциям конъюгации. Образующиеся сульфаты и глюкурониды отлично растворяются в воде и быстро экскретируются почками.

При передозировке парацетамола истощаются запасы печеночного глутатиона. В результате накапливается токсичный промежуточный метаболит N-ацетил-п-бензохинонимин (NAPQI), образующийся при участии цитохрома CYP2E1, что ведет к некрозу гепатоцитов. Также передозировка (или длительный прием фенацетина) может спровоцировать образование метгемоглобина. Специфическим антидотом выступает ацетилцистеин, который восполняет запасы глутатиона в печени.

Правила выбора антипиретиков в педиатрии

Ключевой критерий при назначении симптоматической терапии лихорадки у детей — минимизация риска тяжелых побочных эффектов. Наиболее безопасным и надежным антипиретиком признан парацетамол.

• Режим дозирования: внутрь назначают 10–15 мг/кг, в ректальных суппозиториях — 15–20 мг/кг. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мг/кг.
• Формы выпуска: жидкие формы (сиропы, растворимые порошки) предпочтительнее твердых таблеток, так как обеспечивают более быстрое и полное всасывание.
• Ограничения: курс лечения не должен превышать 3 дней для профилактики дозозависимого гепатотоксического эффекта.

Ряд препаратов в педиатрии исключен из рутинной практики или строго ограничен из-за специфических жизнеугрожающих реакций:

• Ацетилсалициловая кислота (аспирин): с 1999 года абсолютно противопоказана пациентам до 15 лет на фоне острых вирусных инфекций (грипп, ОРВИ, ветряная оспа). Причина — риск развития геморрагического синдрома и тяжелейшего синдрома Рея (гепатоцеребральной недостаточности с летальностью до 50%).
• Метамизол натрия (анальгин): способен вызывать непредсказуемое и фатальное угнетение кроветворения (агранулоцитоз). Во многих странах он изъят из оборота, а в РФ его применение у детей жестко контролируется с 2000 года.
• Фенацетин, антипирин, амидопирин: высокотоксичны и не применяются как самостоятельные средства. Однако они могут входить в состав некоторых старых комбинированных форм (например, свечей «Цефекон»), что требует особого внимания при сборе фармакологического анамнеза.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Расширенный механизм действия НПВС на примере индометацина (влияние на фосфолипазы А и С, угнетение пролиферации нейтрофилов).
• Патогенез развития ульцерогенного действия и нефротоксичности при блокаде ЦОГ-1.
• Механизм образования метгемоглобина при длительном приеме фенацетина.
• Роль цитохрома CYP2E1 в образовании токсичного метаболита NAPQI.
• Особенности сбора фармакологического анамнеза при подозрении на прием устаревших комбинированных препаратов.

Другие темы раздела «Дополнительные темы»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.