Цитолитический иммунный синапс (SMAC)
Для прицельного удара NK-клетка формирует с мишенью цитотоксический иммунный синапс. Это плотный контакт, который образуется, если на мишени нет тормозящих молекул (MHC-I), а киллер распознал сигнал тревоги.
- Адгезия: контакт стабилизируют $\beta_2$-интегрины (LFA-1, Mac-1) и молекула CD2 на киллере, которые связываются с рецепторами мишени (ICAM-1, ICAM-2, CD58).
- Поляризация: с помощью белка талина и нитей F-актина цитоскелет киллера перестраивается. Микротрубочки направляются к синапсу, чтобы по ним, как по рельсам, к зоне контакта двигались смертоносные гранулы.
- Рафты: в зону синапса стягиваются липидные рафты (участки мембраны с холестерином), несущие сигнальные ферменты и адапторные белки (PLCγ, LAT, Lck).
Механизмы гибели мишени: как работают гранулы
Основной механизм убийства — перфорин-зависимый. В центре синапса образуется микрополость, куда киллер сбрасывает содержимое своих гранул. Это гарантирует, что погибнет только мишень, а соседние здоровые ткани не пострадают.
- Пробой мембраны: в присутствии ионов кальция перфорин полимеризуется в мембране мишени, образуя широкую пору.
- Запуск апоптоза: через пору внутрь клетки проникает гранзим В. Эта сериновая протеаза напрямую активирует исполнительную каспазу 3 и бьет по митохондриям через фактор Bid.
- Митохондриальная катастрофа: фермент гранулизин расщепляет сфингомиелин до церамида. Церамид разрушает митохондрии мишени, выпуская в цитозоль цитохром с.
Итог: клетка быстро «сморщивается», ее ДНК фрагментируется, и она погибает от апоптоза без развития воспаления. Останки съедают фагоциты.
Принятие решения: активация и ингибирование
Поведение NK-клетки зависит от баланса сигналов:
- Активация (например, через NKG2D): рецептор связывает лиганды стресса, привлекает белки DAP-10 и запускает каскад киназы PI3K. В клетке растет уровень кальция, включаются факторы транскрипции, что ведет к дегрануляции или выбросу цитокинов.
- Ингибирование: если киллер видит на мишени нормальные молекулы MHC-I, его тормозные рецепторы (KIR) фосфорилируют мотив ITIM. Это привлекает фосфатазы SHP1/SHP2, которые дефосфорилируют белок Vav-1. Синапс распадается за несколько минут, и мишень остается жить.
Антителозависимый клеточный цитолиз (АЗКЦ)
NK-клетки умеют работать в тандеме с гуморальным иммунитетом. Если клетка-мишень покрыта антителами (опсонизирована), киллер распознает их своими Fc-рецепторами (FcγRIII или CD16).
Связывание с фрагментами иммуноглобулинов IgG1 или IgG3 запускает мощный активирующий сигнал через мотивы ITAM и Scr-киназы. Этот механизм используют зрелые киллеры с фенотипом CD56^dim CD16^++, и он колоссально повышает эффективность зачистки тканей.
Запомните три «Г» содержимого гранул: Перфорин Пробивает мембрану, а Гранзим Губит (активирует каспазы) и Гранулизин Громит митохондрии.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему свежевыделенные опухоли часто не распознаются NK-клетками in vitro?
Они часто сохраняют на мембране молекулы MHC-I (ингибирующий сигнал) и не успевают наработать достаточно стрессорных молекул для активации киллера.
Уничтожают ли естественные киллеры мишень путем некроза?
Нет, контактный цитолиз NK-клетками (4-й этап) всегда реализуется путем апоптоза. Клетка аккуратно фрагментируется без выброса токсичного содержимого наружу.
Что такое альтернативный путь контактного цитолиза?
Это индукция апоптоза через мембранные рецепторы смерти (FasL, TRAIL на киллере и Fas, DR4/5 на мишени). Для NK-клеток этот путь второстепенен, в отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов.
Что ещё разобрать по теме
- Этапы формирования мультимолекулярного комплекса с белком DAP-10
- Роль киназ (Fyn, Lck, Syk, ZAP-70) в липидных рафтах иммунного синапса
- Регуляция и возврат клетки в покой с помощью фосфатазы SHIP1
- Различия в реакциях субпопуляций CD56^dim и CD56^bright
- Механизм активации LAK-клеток под воздействием интерлейкина-2
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Цитотоксичность NK-клеток» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Весь раздел «Врождённый иммунитет»Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.