Концепция «потери своего» и варианты реакций
Основная задача ингибирующих рецепторов — предотвратить контактный цитолиз тех клеток, которые несут нормальные молекулы MHC-I (главного комплекса гистосовместимости первого класса). Эта концепция называется «потерей своего» (missing self). В современной иммунологии считается, что судьба мишени зависит от баланса тормозящих сигналов от MHC-I и активирующих сигналов от стрессорных молекул.
В зависимости от того, какие молекулы присутствуют на поверхности мишени, возможны четыре варианта развития событий:
- Вариант А: Нет ни MHC-I, ни активирующего лиганда. Ответ со стороны киллера отсутствует.
- Вариант Б: Присутствует только MHC-I. Ответ отсутствует, так как срабатывает мощный ингибирующий сигнал.
- Вариант В: Нет MHC-I, но есть активирующий лиганд. Происходит полноценная активация и уничтожение мишени.
- Вариант Г: Есть и MHC-I, и активирующий лиганд. Результат зависит исключительно от баланса поступивших противоположных сигналов.
Ингибирующие рецепторы
Цитолиз собственных тканей блокируется мембранными рецепторами, распознающими молекулы MHC-I. Они делятся на две основные группы:
- Рецепторы группы KIR (Killer cell Ig-like receptor): Экспрессируются на субпопуляции CD56^dim^ клеток (у человека их 15 видов, у мышей представлены слабо). Ингибирующие варианты имеют длинный цитоплазматический участок (L-вариант) и содержат мотив ITIM (формула: I/V/L/SXYXXL). Они распознают широко распространенные аллельные формы, в первую очередь HLA-C. Для успешного распознавания комплекс MHC-I должен быть структурно полноценным.
- Рецепторы группы CD94/NKG2 и LILR: Это гетеродимеры, состоящие из неполиморфной цепи CD94 и вариантов NKG2 (ингибирующими свойствами обладают NKG2A, NKG2E и NKG2F). Они распознают неклассические молекулы HLA-E, которые презентируют фрагменты лидирующих последовательностей белков MHC-I.
Активирующие рецепторы
Активация киллера запускается при связывании специфических лигандов. Важнейшие группы активирующих рецепторов:
- Активирующие KIR-рецепторы: Имеют короткую цитоплазматическую часть (S-вариант). Они связаны с белком DAP12, содержащим активирующий мотив ITAM (формула: YXXI/Lx(6–12)YXXI/L). Лиганды для них известны не всегда, но, например, KIR2DS2 распознает определенные аллели HLA-C.
- Группа NCR (Natural cytotoxicity receptors): Включает слабоизученные белки NKp46, NKp30 и NKp44. Они реагируют на стрессорные молекулы, индуцированные вирусами (например, гриппа). NKp46 и NKp30 экспрессируются конститутивно и связаны с цепями CD3ζ и FcεRIγ, а NKp44 появляется только после активации IL-2 и связан с цепью DP-12.
- Стрессорные белки и антитела: Рецепторы распознают индуцированные белки (например, группы MIC при опухолях или лиганды NKG2D). Также важен Fc-рецептор FcγRIII (CD16), который обусловливает активацию при контакте с мишенями, опсонизироваными IgG-антителами.
Стадии контактного цитолиза
NK-клетки осуществляют контактный цитолиз (в отличие от миелоидных клеток, предпочитающих фагоцитоз). Процесс делится на 4 последовательных этапа:
- Распознавание и формирование контакта: За 1,5–2 минуты образуется иммунный синапс. Процесс строго зависит от ионов Mg2+. Сначала работают молекулы адгезии, затем в дело вступают рецепторы.
- Активация естественных киллеров: Взаимодействие активирующих рецепторов с лигандами запускает секрецию цитолитических молекул в микрополость между клетками или вызывает экспрессию мембранных индукторов гибели.
- Программирование гибели (лизиса): В клетку доставляются гранулы с гранзимами через поры, образованные перфорином, либо передается сигнал через апоптотические рецепторы. Важно: после этого этапа спасти мишень невозможно даже при разрыве физического контакта.
- Уничтожение клетки-мишени: Финальная стадия реализации запрограммированного апоптоза или некроза.
Как не путать типы KIR-рецепторов по длине хвоста: S-вариант — Short (короткий) и Stimulating (стимулирующий, содержит ITAM). L-вариант — Long (длинный) и Limiting (лимитирующий/ингибирующий, содержит ITIM).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему опухолям иногда удается избежать уничтожения NK-клетками?
При развитии опухолей индуцируются стрессорные белки группы MIC. Однако опухолевые клетки могут секретировать их в растворимой форме, что приводит к ослаблению реакции киллеров на эти молекулы.
Зависит ли экспрессия NCR-рецепторов от состояния клетки?
Да, частично. Если NKp46 и NKp30 экспрессируются на всех клетках конститутивно, то NKp44 появляется только после их активации интерлейкином-2 (в виде LAK-клеток).
Можно ли предотвратить гибель клетки, если прервать ее контакт с киллером?
Нет. Если этап программирования клеточной гибели уже пройден (гранзимы доставлены или апоптотический сигнал передан), разрушение мишени неизбежно, даже если физически разъединить клетки.
Что ещё разобрать по теме
- Особенности распознавания вирусных белков (на примере белка m17 у мышей)
- Роль тирозинфосфатаз (SHP1, SHP2, SHIP) в прерывании активационного сигнала
- Механизм опсонизации и работа рецептора FcγRIII (CD16)
- Различия в рецепторном аппарате у мышей (семейство Ly49) и человека
- Структурная независимость молекулы NKG2D от других белков группы NKG2
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Функции и активация NK-клеток» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Весь раздел «Врождённый иммунитет»Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.