Антикоагулянты и антиагреганты: механизмы, препараты и мониторинг терапии

1. Гемостаз: основа понимания

Система гемостаза делится на первичный (сосудисто-тромбоцитарный) и вторичный (плазменный, коагуляционный). Первичный — формирование тромбоцитарной пробки; вторичный — укрепление фибрином.

Плазменный каскад включает два пути: внешний (фактор VII, оценивается через ПВ/МНО) и внутренний (факторы XII, XI, IX, VIII, оценивается через АЧТВ), сходящиеся на факторе X (общий путь) → тромбин → фибрин.

2. Классификация антикоагулянтов

Прямые

• Гепарины: нефракционированный (НФГ), низкомолекулярные (НМГ — эноксапарин, надропарин, далтепарин).
• Прямые ингибиторы тромбина: дабигатран (перорально), бивалирудин, аргатробан (парентерально).
• Прямые ингибиторы Xa: ривароксабан, апиксабан, эдоксабан (перорально); фондапаринукс (парентерально).

Непрямые (антагонисты витамина K)

• Варфарин, аценокумарол.

3. Гепарины

Нефракционированный гепарин

• Механизм: связывается с антитромбином III → ускорение инактивации тромбина (IIa) и фактора Xa (1:1).
• Путь введения — в/в инфузия, п/к.
• Мониторинг — АЧТВ (цель 1,5–2,5 × контроля), у пациентов на ЭКМО — анти-Xa.
• Показания: острый коронарный синдром, массивная ТЭЛА, экстренная хирургия, беременность.
• Побочные: кровотечения, ГИТ (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), остеопороз при длительном приёме.
• Антидот: протамин сульфат 1 мг нейтрализует 100 ЕД гепарина.

Низкомолекулярные гепарины

• Преимущественное ингибирование фактора Xa (соотношение anti-Xa/anti-IIa 3–4:1).
• Подкожное введение, не требуют лабораторного мониторинга у большинства пациентов.
• Минимальный риск ГИТ и остеопороза.
• Противопоказаны при ХПН СКФ < 30 (накопление).
• Мониторинг при беременности, ожирении, ХПН — анти-Xa активность.

4. Варфарин

• Механизм: блокада эпоксид-редуктазы витамина K → нарушение γ-карбоксилирования факторов II, VII, IX, X, а также протеинов C и S.
• Приём — внутрь, начало эффекта через 48–72 ч (требуется снижение фактора II с длительным T½), пик — 3–5 дней.
• Мониторинг — МНО (целевые значения см. таблицу ниже).
• Метаболизм через CYP2C9 и VKORC1 — большое число межлекарственных и пищевых взаимодействий (продукты с витамином K: зелёные листовые овощи, печень).
• Показания: неклапанная ФП, протезы клапанов (особенно механические), антифосфолипидный синдром, рецидивирующие VTE при неудаче НОАК.
• Антидот: витамин K₁, при массивном кровотечении — 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (KCentra).

5. НОАК (прямые оральные антикоагулянты)

Преимущества перед варфарином: нет лабораторного мониторинга, фиксированная доза, меньше взаимодействий, меньший риск внутричерепных кровоизлияний. Ограничения: ХПН (особенно дабигатран — СКФ > 30 обязательно), механические клапаны (противопоказаны), АФС с тройной позитивностью.

6. Антиагреганты

Аспирин (АСК)

• Необратимая ингибиция COX-1 в тромбоцитах → ↓ синтеза тромбоксана A₂.
• Эффект длится весь срок жизни тромбоцита (7–10 дней).
• Дозы: низкая (75–100 мг/сут) — антиагрегантная; высокая — противовоспалительная.

Ингибиторы P2Y₁₂

Ингибиторы GPIIb/IIIa

Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан — в/в, используются при ЧКВ высокого риска, тромбозе стента. Эффективны, но увеличивают риск кровотечений.

7. Двойная антиагрегантная терапия (DAPT)

• После ОКС — АСК + тикагрелор/прасугрел/клопидогрел на 12 мес.
• После планового ЧКВ — АСК + клопидогрел на 6 мес (сроки могут сокращаться при высоком риске кровотечения).
• При высоком ишемическом риске — продление DAPT сверх 12 мес.

8. Осложнения и управление кровотечениями

• Оценка тяжести кровотечения (шкалы BARC, TIMI, GUSTO).
• Отмена антитромботической терапии при угрожающем жизни кровотечении.
• Применение специфических антидотов (см. таблицы выше).
• Трансфузионная поддержка (СЗП, концентраты факторов), антифибринолитики (транексамовая кислота) при хирургических кровотечениях.
• ГИТ — полная отмена гепарина, переход на прямые ингибиторы тромбина (аргатробан, фондапаринукс).

9. Периоперационная тактика

• АСК в низких дозах — обычно не отменяют при большинстве операций.
• Клопидогрел — отмена за 5 дней до больших операций, при стенте — индивидуально.
• Варфарин — отмена за 5 дней, контроль МНО < 1,5, «мост» НМГ при высоком тромботическом риске (механические клапаны, недавний VTE).
• НОАК — отмена за 24–48 ч при низком риске кровотечения, за 48–72 ч при высоком (в т.ч. зависит от СКФ).

10. FAQ

Когда выбирать НОАК, когда варфарин?
НОАК — стандарт первой линии при неклапанной ФП и VTE. Варфарин — при механических клапанах, АФС с тройной позитивностью, терминальной ХПН, где НОАК противопоказаны.

Что такое ГИТ и когда её подозревать?
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — иммуноопосредованная, тромбоциты падают на 4–10-й день > 50 % от исходного, парадоксально ↑ тромботический риск. Расчёт по 4T-шкале.

Что делать при массивном кровотечении на варфарине?
Отмена варфарина, витамин K 5–10 мг в/в, 4-факторный концентрат ПКК (50 МЕ/кг). СЗП при отсутствии концентратов.

Можно ли сочетать антикоагулянт и антиагрегант?
Временно — да (ФП + ОКС требуют тройной терапии, потом двойной). Решение индивидуальное с оценкой риска по шкалам HAS-BLED и CHA₂DS₂-VASc.

Зачем нужен шкала CHA₂DS₂-VASc?
Оценка риска инсульта при ФП. ≥ 2 балла у мужчин или ≥ 3 у женщин — показание к постоянной антикоагуляции. Есть онлайн-калькулятор.

Смотрите также: ТЭЛА · Инфаркт миокарда · Инсульт · Антигипертензивные · CHA₂DS₂-VASc · HAS-BLED · Каталог фармакологии

Связанные инструменты: Уроки: Фармакология

Все статьи блога · Каталог предметов · Клинические калькуляторы