Аденилатциклазная система
Аденилатциклазная система относится к некаталитическим механизмам трансмембранной передачи сигнала и включает три основных компонента: рецептор (R-белок), G-белок и фермент аденилатциклазу. Рецептор может быть стимулирующим (Rs) или ингибирующим (Ri). G-белок состоит из трёх субъединиц — α, β и γ; в неактивном состоянии с α-субъединицей связана молекула ГДФ.
Активация запускается присоединением гормона к Rs-белку, что меняет его конформацию и обеспечивает контакт с α-субъединицей. α-субъединица теряет сродство к ГДФ и приобретает сродство к ГТФ. После связывания ГТФ α-субъединица отделяется от βγ-комплекса и латеральной диффузией перемещается к аденилатциклазе. Образующийся комплекс α-ГТФ–аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в цАМФ.
цАМФ связывается с регуляторными субъединицами протеинкиназы А, вызывая их диссоциацию и активацию каталитических субъединиц. Протеинкиназа А фосфорилирует белки-мишени по остаткам серина и треонина с затратой АТФ. Инактивация системы обеспечивается собственной ГТФазной активностью α-субъединицы: ГТФ гидролизуется до ГДФ, α-субъединица возвращается к βγ-комплексу. При взаимодействии с Ri-белком αi-ГТФ ингибирует аденилатциклазу, концентрация цАМФ снижается, протеинкиназа А реассоциируется и фосфорилирование белков уменьшается.
Инозитолфосфатная система
Эта система также является некаталитической и включает рецептор, Gq-белок и фермент фосфолипазу С (ФЛС). Принцип активации α-субъединицы аналогичен предыдущему: связывание ГТФ, отсоединение от βγ-комплекса и активация ФЛС.
Фосфолипаза С гидролизует мембранный фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФИФ₂) с образованием двух вторичных мессенджеров: диацилглицерола (ДАГ), остающегося в мембране, и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ₃), поступающего в цитозоль.
- ИФ₃ связывается с кальциевыми каналами эндоплазматического ретикулума, вызывая их открытие; ионы Ca²⁺ выходят в цитозоль по градиенту концентрации.
- Ca²⁺ связывается с белком кальмодулином (4 центра связывания), образующийся комплекс активирует Ca²⁺-кальмодулин-зависимые протеинкиназы, фосфорилирующие белки по серину и треонину.
- Ca²⁺ совместно с ДАГ и фосфатидилсерином активирует протеинкиназу С, также фосфорилирующую белки по серину и треонину.
Каталитические рецепторы: инсулин и ПНУФ
К каталитическим рецепторам относятся рецептор инсулина и рецептор предсердного натрийуретического фактора (ПНУФ). Инсулиновый рецептор представляет собой тетрамер из двух α- и двух β-субъединиц; β-субъединицы обладают тирозинкиназной активностью.
При связывании инсулина с α-субъединицами β-субъединицы аутофосфорилируют остатки тирозина, а также фосфорилируют IRS-белки (субстраты инсулинового рецептора). Эффекты сигнального каскада:
- увеличение транспорта глюкозы в инсулинзависимых тканях за счёт встраивания в мембрану ГЛЮТ-4;
- активация фосфопротеинфосфатазы, дефосфорилирующей ферменты гликогенсинтеза и гликолиза;
- активация фосфодиэстеразы, расщепляющей цАМФ и подавляющей аденилатциклазную систему;
- изменение экспрессии генов специфических белков.
Гуанилатциклазная система работает для ПНУФ. Сам рецептор является гуанилатциклазой; при связывании лиганда катализируется превращение ГТФ в цГМФ. цГМФ активирует протеинкиназу G (аналог протеинкиназы А), фосфорилирующую белки-мишени.
Внутриклеточные рецепторы
Гидрофобные гормоны (например, кортизол и другие стероиды) свободно проходят через цитоплазматическую мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро и взаимодействует со специфическими участками ДНК:
- связывание с энхансером повышает транскрипцию соответствующих генов;
- связывание с сайленсером подавляет транскрипцию.
Изменение скорости синтеза белков приводит к перестройке метаболизма клетки. Этот путь характерен для стероидных и тиреоидных гормонов.
Выбор пути передачи сигнала и примеры гормонов
Тип используемой системы определяется физико-химическими свойствами гормона. Гидрофильные гормоны не проникают через липидный бислой и действуют через мембранные рецепторы (аденилатциклазная, инозитолфосфатная, каталитические системы). Гидрофобные гормоны проходят через мембрану и действуют через внутриклеточные рецепторы.
- Аденилатциклазная система: адреналин (через β-рецепторы), глюкагон.
- Инозитолфосфатная система: ангиотензин II, адреналин в печени (α₁-рецепторы), АДГ (вазопрессин) через V₁-рецепторы гладкой мускулатуры.
- Каталитические рецепторы: инсулин (тирозинкиназный), ПНУФ (гуанилатциклазный).
- Внутриклеточные рецепторы: кортизол и другие стероидные гормоны.
Ключевые моменты
- Аденилатциклазная и инозитолфосфатная системы относятся к некаталитическим, инсулиновый и ПНУФ-рецепторы — к каталитическим.
- α-субъединица G-белка обладает ГТФазной активностью, что обеспечивает самоинактивацию системы.
- Вторичными мессенджерами выступают цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДАГ и ионы Ca²⁺.
- Фосфолипаза С гидролизует ФИФ₂ до ИФ₃ и ДАГ; ИФ₃ мобилизует Ca²⁺ из ЭПР.
- Инсулиновый рецептор обладает тирозинкиназной активностью и активирует встраивание ГЛЮТ-4 в мембрану.
- Протеинкиназы A, G, C и Ca²⁺-кальмодулин-зависимая фосфорилируют белки по остаткам серина и треонина.
- Гидрофильные гормоны действуют через мембранные рецепторы, гидрофобные (стероидные) — через внутриклеточные.
- Стероидные гормоны регулируют транскрипцию, связываясь с энхансерами или сайленсерами ДНК.