Подагра как нарушение обмена пуриновых нуклеотидов
Подагра — заболевание, связанное с изменениями в катаболизме пуриновых нуклеотидов, приводящими к повышенному образованию мочевой кислоты. Мочевая кислота — плохо растворимый конечный продукт пуринового обмена, в норме выводится из организма с мочой и через кишечник.
При избытке мочевая кислота образует кристаллы уратов, которые откладываются в суставных хрящах, связках и мягких тканях с формированием подагрических узлов (тофусов). Это сопровождается воспалением суставов (подагрический артрит) и развитием мочекаменной болезни. Состояние повышения уровня мочевой кислоты в крови называется гиперурикемия (норма — 0,15–0,47 ммоль/л).
Катаболизм пуриновых нуклеотидов
Распад пуриновых нуклеотидов АМФ и ГМФ сводится к образованию ксантина, который окисляется в мочевую кислоту.
Путь распада АМФ:
- 5'-нуклеотидаза отщепляет фосфатный остаток — образуется аденозин;
- аденозиндезаминаза дезаминирует аденозин до инозина;
- пуриннуклеозидфосфорилаза отщепляет рибозо-1-фосфат — образуется гипоксантин;
- ксантиноксидаза окисляет гипоксантин до ксантина с образованием перекиси водорода;
- ксантиноксидаза же превращает ксантин в мочевую кислоту.
Путь распада ГМФ:
- нуклеотидаза отщепляет фосфат — образуется гуанозин;
- пуриннуклеозидфосфорилаза отщепляет рибозу — образуется гуанин;
- гуаназа дезаминирует гуанин до ксантина;
- ксантин окисляется ксантиноксидазой до мочевой кислоты.
Синтез пуриновых нуклеотидов и его регуляция
Уровень мочевой кислоты повышается при усиленном синтезе АМФ и ГМФ. Ключевая стартовая реакция — превращение рибозо-5-фосфата в 5-фосфорибозил-1-дифосфат (ФРПФ, PRPP) под действием фермента ФРПФ-синтетазы.
В норме фермент ингибируется конечными продуктами пути — АТФ и ГТФ по принципу обратной связи. Возможны два варианта дефекта:
- повышенная (конститутивно высокая) активность ФРПФ-синтетазы;
- потеря чувствительности фермента к ингибированию АТФ и ГТФ.
В обоих случаях возрастает синтез пуриновых нуклеотидов, а следовательно — концентрация мочевой кислоты.
Путь реутилизации пуринов и синдром Лёша-Нихана
Существует так называемый «путь спасения» (реутилизации) пуринов. Ключевой фермент — гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (ГГФТ, HGPRT). Он переводит гипоксантин в ИМФ, а гуанин — в ГМФ, используя ФРПФ как донор фосфорибозы. Тем самым гипоксантин не уходит в распад до мочевой кислоты, а возвращается в пул нуклеотидов.
При снижении активности ГГФТ гипоксантин и гуанин не реутилизируются, а окисляются до мочевой кислоты, что приводит к гиперурикемии. Полная потеря активности ГГФТ вызывает тяжёлую наследственную форму гиперурикемии — синдром Лёша-Нихана. Заболевание сцеплено с X-хромосомой и проявляется выраженной гиперурикемией, поражением суставов, нефролитиазом, неврологической симптоматикой (спастичность, хореоатетоз) и характерным аутоагрессивным поведением.
Лечение подагры: аллопуринол
Главной фармакологической мишенью при подагре является ксантиноксидаза. Препарат аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина и выступает конкурентным ингибитором ксантиноксидазы.
Принципы терапии:
- аллопуринол блокирует превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту;
- в результате в крови накапливаются более растворимые предшественники — гипоксантин и ксантин, которые легче выводятся почками;
- уровень мочевой кислоты в крови снижается, прекращается отложение уратов;
- обязательным компонентом лечения является диета с ограничением продуктов, богатых пуринами (мясо, субпродукты, бобовые, алкоголь).
Ключевые моменты
- Подагра обусловлена гиперурикемией и отложением уратов в тканях с формированием тофусов.
- Конечный продукт катаболизма пуринов — мочевая кислота, плохо растворимая в воде.
- Ключевой фермент окисления гипоксантина и ксантина — ксантиноксидаза.
- Стартовая реакция синтеза пуринов катализируется ФРПФ-синтетазой, ингибируемой АТФ и ГТФ.
- Дефекты ФРПФ-синтетазы (повышенная активность или потеря ингибирования) усиливают синтез пуринов.
- Фермент ГГФТ обеспечивает путь реутилизации пуринов; его дефект ведёт к гиперурикемии.
- Полная утрата активности ГГФТ вызывает синдром Лёша-Нихана.
- Аллопуринол — конкурентный ингибитор ксантиноксидазы, основа патогенетической терапии подагры.