Подагра как нарушение пуринового обмена
Подагра — заболевание, связанное с нарушением катаболизма пуриновых нуклеотидов и повышенным образованием мочевой кислоты. Мочевая кислота — плохо растворимый конечный продукт, который в норме выводится из организма с мочой и частично через кишечник. При её избытке формируются кристаллы урата натрия, откладывающиеся в суставах, связках и мягких тканях с образованием подагрических узлов — тофусов. Клинически это проявляется воспалением суставов (подагрический артрит) и развитием мочекаменной болезни.
Верхняя граница нормы мочевой кислоты в крови составляет 0,15–0,47 ммоль/л. Состояние стойкого повышения её концентрации обозначается термином гиперурикемия (важно не путать с гиперазотемией и мочевиной).
Катаболизм пуриновых нуклеотидов
Деградация АМФ и ГМФ сходится на образовании ксантина, который окисляется в мочевую кислоту. Общая логика реакций: отщепление фосфата → дезаминирование → отщепление рибозо-1-фосфата.
Путь распада АМФ:
- 5′-нуклеотидаза отщепляет фосфат — образуется аденозин;
- аденозиндезаминаза дезаминирует аденозин до инозина;
- пуриннуклеозидфосфорилаза отщепляет рибозо-1-фосфат — образуется гипоксантин;
- ксантиноксидаза окисляет гипоксантин в ксантин, а затем в мочевую кислоту с образованием H₂O₂.
Путь распада ГМФ:
- 5′-нуклеотидаза → гуанозин;
- пуриннуклеозидфосфорилаза → гуанин;
- гуаназа дезаминирует гуанин в ксантин;
- ксантиноксидаза окисляет ксантин до мочевой кислоты.
Регуляция синтеза пуринов и причины гиперурикемии
Источником повышения мочевой кислоты служит избыточный синтез АМФ и ГМФ. Ключевая реакция синтеза пуринов de novo — превращение рибозо-5-фосфата в 5-фосфорибозил-1-дифосфат (ФРПФ) при участии ФРПФ-синтетазы. Этот фермент ингибируется конечными продуктами — АМФ и ГМФ (а также АТФ и ГТФ) по механизму отрицательной обратной связи.
Известны два варианта первичных дефектов ФРПФ-синтетазы:
- повышенная исходная активность фермента;
- утрата чувствительности к ингибированию пуриновыми нуклеотидами.
В обоих случаях возрастает синтез АМФ и ГМФ, а вслед за ним — продукция мочевой кислоты.
Путь реутилизации и фермент ГГФРТ
Параллельно с синтезом de novo действует путь спасения пуриновых оснований. Фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (ГГФРТ) переносит фосфорибозильный остаток ФРПФ на гипоксантин и гуанин, возвращая их в пул нуклеотидов в виде ИМФ и ГМФ. Тем самым гипоксантин отвлекается от окисления в мочевую кислоту.
При снижении активности ГГФРТ гипоксантин не реутилизируется и направляется ксантиноксидазой на образование мочевой кислоты — развивается гиперурикемия.
Синдром Лёша–Нихана
Полная утрата активности ГГФРТ приводит к тяжёлой форме гиперурикемии — синдрому Лёша–Нихана. Тип наследования — рецессивный, сцепленный с X-хромосомой, поэтому болеют преимущественно мальчики.
Клинические особенности:
- раннее (в первые месяцы жизни) появление неврологических и психических нарушений, аутоагрессия;
- оранжево-розовые пятна кристаллов урата на пелёнках;
- раннее поражение мочевыводящих путей.
Тяжесть неврологических проявлений объясняется тем, что путь реутилизации пуринов особенно активен в нервной ткани, где синтез de novo ограничен.
Принципы лечения подагры. Аллопуринол
Терапевтическая стратегия включает два основных направления:
- диета со снижением потребления продуктов, богатых нуклеопротеинами (мясо, субпродукты, бобовые) — уменьшение поступления пуринов;
- фармакологическое подавление образования мочевой кислоты — ингибирование ксантиноксидазы.
Аллопуринол — структурный аналог гипоксантина. Сама ксантиноксидаза окисляет аллопуринол до оксипуринола (аллоксантина), который прочно связывается с активным центром фермента и необратимо его блокирует. В результате катаболизм пуринов останавливается на стадии гипоксантина и ксантина, не доходя до мочевой кислоты.
Накапливающийся гипоксантин примерно в 10 раз лучше растворим в биологических жидкостях, чем мочевая кислота, и беспрепятственно выводится с мочой, не образуя кристаллов.
Ключевые моменты
- Подагра обусловлена гиперурикемией и отложением кристаллов урата в тканях с образованием тофусов.
- Конечным продуктом катаболизма АМФ и ГМФ является мочевая кислота; ключевой фермент — ксантиноксидаза.
- Норма мочевой кислоты в крови — 0,15–0,47 ммоль/л.
- ФРПФ-синтетаза регулирует синтез пуринов de novo и ингибируется АМФ и ГМФ; её дефекты ведут к гиперурикемии.
- ГГФРТ обеспечивает реутилизацию гипоксантина и гуанина; снижение её активности усиливает образование мочевой кислоты.
- Полная недостаточность ГГФРТ вызывает синдром Лёша–Нихана с неврологическими нарушениями у мальчиков.
- Аллопуринол через метаболит оксипуринол необратимо ингибирует ксантиноксидазу.
- Накапливающийся гипоксантин хорошо растворим и легко выводится с мочой.