Биосинтез холестерола

Подготовка субстрата и локализация процесса

Исходным строительным материалом для молекулы холестерола выступает ацетил-КоА. Он образуется внутри митохондрий (например, в результате окислительного декарбоксилирования пирувата или в ходе $eta$-окисления жирных кислот). Поскольку сам синтез холестерола протекает в цитоплазме, ацетил-КоА необходимо транспортировать через митохондриальную мембрану. Этот транспорт осуществляется в составе цитрата — точно так же, как это происходит при синтезе жирных кислот.

Первые реакции синтеза холестерола химически идентичны начальным реакциям образования кетоновых продуктов. Однако между ними есть принципиальное отличие в локализации: кетогенез протекает исключительно в митохондриях, тогда как сборка углеродного скелета холестерола начинается в цитозоле клетки.

I этап: Образование мевалоната

На этом этапе происходит превращение двухуглеродных фрагментов ацетил-КоА в шестиуглеродную мевалоновую кислоту (мевалонат). Процесс включает три последовательные реакции:

1. Конденсация ацетильных групп. Фермент тиолаза катализирует слияние двух молекул ацетил-КоА. В результате образуется ацетоацетил-КоА, а в качестве побочного продукта отщепляется свободный кофермент А (HS-КоА).
2. Синтез ГМГ-КоА. Фермент ГМГ-КоА-синтаза присоединяет к ацетоацетил-КоА еще одну молекулу ацетил-КоА и молекулу воды. Образуется промежуточное соединение — $\beta$-гидрокси-$\beta$-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). При этом вновь высвобождается HS-КоА.
3. Образование мевалоната. Это главная регуляторная реакция всего пути. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната (содержит 6 атомов углерода). Реакция идет с затратой энергии: в качестве кофермента используются 2 молекулы NADPH + 2H⁺, которые окисляются до 2 NADP⁺.

II этап: Образование сквалена

Задачей второго этапа является формирование длинной углеродной цепи из 30 атомов углерода. Он начинается с активации мевалоната и заканчивается сборкой линейного полимера.

• Активация мевалоната. Шестиуглеродный мевалонат подвергается одновременному фосфорилированию (с затратой энергии 3 молекул АТФ, которые переходят в 3 АДФ) и декарбоксилированию (отщеплению молекулы CO₂). В результате образуется активное изопреноидное производное — изопентенилпирофосфат, содержащий 5 атомов углерода.
• Конденсация. Шесть молекул мевалоната, предварительно перешедших в форму изопентенилпирофосфата, последовательно конденсируются друг с другом. Конечным продуктом этого этапа становится сквален — длинное гидрофобное 30-углеродное соединение с линейной структурой.

III этап: Превращение сквалена в холестерол

Начиная со сквалена, все промежуточные метаболиты становятся абсолютно нерастворимыми в воде. Из-за этого дальнейший синтез продолжается не в цитозоле, а в мембранном слое эндоплазматического ретикулума (ЭР) при участии ферментов микросомального окисления.

• Циклизация. Линейная молекула сквалена подвергается сложной пространственной циклизации. В результате формируется жесткое полициклическое ядро, а первым циклическим продуктом становится ланостерол.
• Модификация. Ланостерол проходит через серию химических модификаций, в процессе которых от его скелета отщепляются три атома углерода.

Итогом становится образование конечного продукта — молекулы холестерола, состоящей из 27 атомов углерода и имеющей характерную гидроксильную группу в 3-положении.

Регуляция биосинтеза холестерола

Скорость образования холестерола в клетке жестко контролируется. Главной регуляторной мишенью является фермент ГМГ-КоА-редуктаза.

Фермент переходит в активное состояние при:

• Повышении секреции инсулина. Этот гормон стимулирует работу внутриклеточных фосфатаз.
• Действии самих фосфатаз, которые отщепляют тормозящую фосфатную группу от фермента (дефосфорилирование переводит редуктазу в активную форму).

Фермент ингибируется (становится неактивным) при:

• Действии киназ, которые фосфорилируют фермент. Этот процесс активно стимулируется контринсулярным гормоном — глюкагоном.
• Снижении концентрации глюкозы в крови (например, при голодании).
• Поступлении избытка холестерола с пищей. Экзогенный холестерол работает как аллостерический ингибитор и вызывает репрессию генов, отвечающих за синтез фермента.

Кроме того, важным этапом обмена является превращение самого холестерола в желчные кислоты. Ключевой фермент этого процесса — $7\alpha$-гидроксилаза (катализирует образование $7\alpha$-гидроксихолестерола). Он ингибируется конечным продуктом, то есть желчными кислотами, по классическому механизму отрицательной обратной связи.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Переваривание и транспорт экзогенного холестерола
• Биологические функции холестерола в клеточных мембранах
• Роль и механизмы микросомального окисления липидов
• Транспорт ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму
• Синтез желчных кислот из холестерола

Другие темы раздела «Обмен липидов»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.