Подготовка субстратов и цитратный челнок
Синтез жирных кислот требует трех главных компонентов: «строительных блоков» (ацетил-КоА), восстановительных эквивалентов (NADPH) и энергии (АТФ). Все они образуются при активации гликолиза и пентозофосфатного пути.
Основная проблема заключается в том, что процесс сборки углеродной цепи идет в цитозоле, а исходный субстрат (ацетил-КоА) образуется в матриксе митохондрии при окислительном декарбоксилировании пирувата. Митохондриальная мембрана непроницаема для ацетил-КоА. Чтобы обойти это препятствие, используется цитратный челночный механизм:
- Внутри митохондрии ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом при участии цитратсинтазы. Образуется цитрат.
- Цитрат переносится в цитоплазму с помощью транслоказы.
- В цитозоле фермент АТФ-цитратлиаза расщепляет цитрат обратно на оксалоацетат и ацетил-КоА (с затратой АТФ и участием HS-КоА). Цель достигнута: ацетил-КоА оказался в цитоплазме.
Оставшийся оксалоацетат восстанавливается цитозольной малатдегидрогеназой до малата. Затем малат подвергается окислительному декарбоксилированию до пирувата под действием малик-фермента. Эта реакция генерирует NADPH, необходимый для липогенеза, а пируват возвращается в митохондрию.
Первая и регуляторная реакция
Липогенез стартует с превращения ацетил-КоА в малонил-КоА (донор двухуглеродных фрагментов для удлинения цепи).
Это реакция карбоксилирования, которая катализируется ферментом класса лигаз — ацетил-КоА-карбоксилазой. Для её протекания требуются АТФ, углекислый газ и кофермент биотин. Данная стадия является ключевой и жестко контролируется гормонами.
Мультиферментный комплекс: Синтаза жирных кислот
Последующая сборка молекулы осуществляется мультиферментным комплексом — синтазой жирных кислот (пальмитатсинтазой). Это димер, состоящий из двух идентичных полипептидных цепей. Каждая цепь содержит семь активных центров и особый ацилпереносящий белок (АПБ). Задача АПБ — переносить строящуюся молекулу от одного активного центра к другому.
В структуре синтазы есть две важные SH-группы (тиольные). Одна принадлежит аминокислоте цистеину, вторая — фосфопантотеину.
Процесс представляет собой циклическое удлинение цепи на 2 атома углерода за один проход:
- Ацетил-КоА служит лишь «затравкой» (дает первые два углерода).
- Малонил-КоА выступает донором всех последующих двуглеродных фрагментов.
- На стадии восстановления $\beta$-кетогруппы и насыщения двойной связи расходуется водород от NADPH.
Конечным продуктом работы комплекса всегда является 16-углеродная пальмитиновая кислота.
Механизмы регуляции липогенеза
Активность синтеза зависит от состояния регуляторного фермента — ацетил-КоА-карбоксилазы. Она контролируется двумя путями: ковалентной модификацией (фосфорилирование) и аллостерически (сборка/разборка протомеров).
Активация (абсорбтивный период):
- При высоком уровне глюкозы выделяется инсулин.
- Инсулин активирует фосфатазу, которая отщепляет фосфат от ацетил-КоА-карбоксилазы. Дефосфорилированная форма — активна.
- Накопление цитрата в цитозоле (аллостерический активатор) стимулирует ассоциацию протомеров фермента в активный полимер.
- Кроме того, при длительном избытке углеводов инсулин запускает синтез ферментов липогенеза на генном уровне. Это приводит к усиленному превращению глюкозы в жиры и, как следствие, к ожирению.
Ингибирование (голодание или стресс):
- Глюкагон (при голодании) или адреналин (при физической работе) активируют аденилатциклазную систему и протеинкиназу А.
- Протеинкиназа А присоединяет фосфат к ферменту. Фосфорилированная форма неактивна.
- Конечный продукт синтеза, пальмитоил-КоА (аллостерический ингибитор), заставляет полимер распадаться на отдельные неактивные протомеры.
Дальнейшая судьба: синтез триацилглицеролов
Синтезированные жирные кислоты быстро депонируются в форме триацилглицеролов (ТАГ) в печени.
Основой служит промежуточный продукт гликолиза — дигидроксиацетонфосфат, который восстанавливается до глицерол-3-фосфата. К нему присоединяются две активированные жирные кислоты (ацил-КоА), образуя фосфатидную кислоту. После отщепления фосфата получается диацилглицерол (ДАГ), который принимает третью жирную кислоту, превращаясь в конечный жир — ТАГ.
Для запоминания регуляции ключевого фермента: «Инсулин и Цитрат собирают (активируют дефосфорилированием и полимеризацией), а Глюкагон и Пальмитоил-КоА — разбирают (инактивируют фосфорилированием и диссоциацией)»
Вопросы с занятий и экзамена
Для чего нужен цитратный челнок в метаболизме?
Он необходим для переноса ацетил-КоА из матрикса митохондрий, где он образуется из продуктов гликолиза, в цитозоль, где расположены ферменты синтеза жирных кислот.
В чем заключается роль NADPH и каковы его источники?
NADPH используется как донор водорода (восстановитель) в реакциях синтеза на комплексе пальмитатсинтазы. Главные источники NADPH — пентозофосфатный путь и работа малик-фермента в цитозоле.
На сколько атомов углерода удлиняется цепь за один цикл работы синтазы?
Удлинение углеродной цепи жирной кислоты происходит строго на 2 атома углерода за один цикл. Источником этих двуглеродных фрагментов служит малонил-КоА.
Что ещё разобрать по теме
- Структура и механизм действия ацилпереносящего белка (АПБ)
- Биохимические реакции внутри комплекса синтазы жирных кислот
- Генетическая индукция ферментов липогенеза под действием инсулина
- Роль малик-фермента в связывании углеводного и липидного обменов
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Биосинтез жирных кислот» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Обмен липидов»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.