Транспорт субстратов в цитозоль
Биосинтез липидов начинается с подготовки базового строительного материала. Главным субстратом для построения углеродного скелета выступает Ацетил-КоА. Подавляющая часть этого вещества образуется внутри митохондрий в результате работы пируватдегидрогеназного комплекса (ПДГ), превращающего пируват в Ацетил-КоА. Однако сам процесс создания жирных кислот локализован в цитозоле, а внутренняя мембрана митохондрий абсолютно непроницаема для Ацетил-КоА.
Чтобы доставить субстрат к месту сборки, клетка использует специальный челночный механизм. Внутри митохондрии Ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом, превращаясь в молекулу цитрата. Цитрат легко преодолевает мембрану через трикарбоксилатный переносчик и оказывается в цитоплазме. Здесь в дело вступает цитозольный фермент АТФ-цитратлиаза. С затратой энергии АТФ и присоединением коэнзима А, этот фермент расщепляет цитрат обратно. В результате в цитозоле образуется необходимый Ацетил-КоА и оксалоацетат.
Подготовка к синтезу и образование малонила
Прямое соединение молекул Ацетил-КоА невозможно, поэтому требуется этап активации. Из цитозольного Ацетил-КоА под действием фермента ацетил-КоА-карбоксилазы образуется активированный донор углеродов — Малонил-КоА. Это ключевой субстрат биосинтеза, который будет поставлять атомы углерода для постоянного удлинения цепи. Важно понимать стехиометрию будущего продукта: из стартового Ацетил-КоА берутся только дистальные два атома углерода, а все остальные атомы включаются в цепь исключительно из молекул Малонил-КоА в каждом последующем цикле.
Далее субстраты переносятся на активные центры синтазы жирных кислот:
- Фермент ацетилтрансацилаза связывает стартовый ацетильный остаток с одной сульфгидрильной (SH) группой комплекса.
- Фермент малонилтрансацилаза переносит малонильный остаток на другую свободную SH-группу.
Происходит «загрузка» комплекса, после чего начинается непосредственно сборка.
Цикл реакций элонгации
Формирование углеродного скелета представляет собой строгий циклический процесс. В ходе каждого такого цикла растущий радикал жирной кислоты увеличивается ровно на два атома углерода. Один оборот включает четыре основные реакции:
- Конденсация. Ацетильная группа переносится на малонильную. При этом происходит декарбоксилирование — отщепляется углекислый газ. По освободившейся валентности группы соединяются, образуя 4-углеродный кетоацил (ацетоацетил), прочно связанный с ферментом.
- Первое восстановление. Кетогруппа промежуточного продукта восстанавливается до гидроксильной. Донором атомов водорода для этой реакции служит НАДФН + H⁺.
- Дегидратация. От образовавшегося соединения отщепляется молекула воды. В результате формируется двойная связь, и возникает ненасыщенный радикал (кротонил).
- Второе восстановление. Двойная связь вновь насыщается водородом за счет окисления еще одной молекулы НАДФН.
Итогом первого цикла становится образование бутирила — полностью насыщенного четырехуглеродного остатка, который остается прикрепленным к синтазе.
Завершение работы синтазы
После завершения первого цикла полученный бутирильный радикал никуда не уходит. К освободившейся SH-группе фермента присоединяется свежая молекула Малонил-КоА. Затем бутирил конденсируется с новым малонилом (снова с выбросом углекислого газа), и весь каскад реакций — восстановление, дегидратация, второе восстановление — повторяется.
Для того чтобы синтезировать конечный продукт, синтаза жирных кислот должна совершить ровно 7 циклов элонгации. На каждом шаге реакции восстановления обеспечивают формирование длинного насыщенного алифатического радикала. В конечном итоге на ферменте образуется 16-углеродный остаток — пальмитоил. Когда цепь достигает этой длины, процесс элонгации автоматически останавливается.
На финальном этапе активируется тиоэстераза — ферментативная активность комплекса, которая с участием молекулы воды гидролизует тиоэфирную связь. Готовая молекула отщепляется, ферментный комплекс регенерируется, а в цитозоль высвобождается свободная пальмитиновая кислота.
Запомнить 4 стадии одного цикла элонгации поможет фраза: «Кот В Доме Воет». Конденсация, Восстановление, Дегидратация, Восстановление.
Вопросы с занятий и экзамена
Откуда клетка берет НАДФН для реакций восстановления?
Основные поставщики — это окислительная стадия пентозофосфатного пути (особенно реакция глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и реакция превращения малата в пируват, которую катализирует малик-фермент.
Сколько молекул исходных веществ нужно для синтеза одного пальмитата?
Требуется 1 стартовая молекула Ацетил-КоА и 7 молекул Малонил-КоА, которые последовательно присоединяются в ходе 7 циклов элонгации.
Почему Ацетил-КоА не может напрямую выйти из митохондрии в цитозоль?
Внутренняя митохондриальная мембрана непроницаема для Ацетил-КоА. Его транспорт возможен исключительно через образование цитрата, который затем расщепляется в цитоплазме.
Что ещё разобрать по теме
- Особенности работы ацетил-КоА-карбоксилазы
- Строение мультиферментного комплекса синтазы
- Механизм действия АТФ-цитратлиазы в цитозоле
- Регуляция биосинтеза жирных кислот на клеточном уровне
- Роль трикарбоксилатного переносчика в челночном механизме
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Биосинтез высших жирных кислот» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Обмен липидов»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.