Результаты биотрансформации
После химической модификации свойства лекарственных средств меняются. Возможны три основных исхода:
- Инактивация препарата. Фармакологическая активность снижается (например, у фенобарбитала, эфедрина, нитритов).
- Повышение активности. Образуются более активные соединения (например, при метаболизме бутадиона, ловастатина, метилдофы, норморфина).
- Образование токсических метаболитов. В процессе деградации могут появляться вещества, обладающие токсическим действием (например, при распаде фенацетина или сульфаниламидов).
Основные этапы обезвреживания ксенобиотиков
Процесс перевода гидрофобных веществ в водорастворимую форму, пригодную для экскреции, как правило, включает две фазы.
Фаза I. Химическая модификация Осуществляется под действием ферментов монооксигеназной системы (микросомальное окисление). Основные варианты реакций:
- Окисление (гидроксилирование): внедрение OH-группы. Пример: окисление барбитуратов (метильная группа превращается в гидроксиметильную).
- Восстановление: например, нитрогруппа левомицетина восстанавливается до аминогруппы.
- Гидролиз: расщепление молекулы с участием тканевых гидролаз. Пример: распад аспирина на салициловую и уксусную кислоты.
Фаза II. Конъюгация В реакцию могут вступать как нативные препараты, так и метаболиты первой фазы. Процесс катализируют ферменты класса трансфераз. К молекуле лекарства присоединяются эндогенные молекулы (агенты конъюгации: глюкуроновая кислота, глицин, глутатион, ацетат, сульфат).
- Глицин связывается по карбоксильной группе.
- Глюкуроновая кислота — по гидроксильной (ОН-группе).
- Ацетильный остаток — по аминогруппе ($NH_2$).
Итог: образование полярного конъюгата, который легко выводится из организма.
Индукция ферментов и влияние этанола
Ферменты системы обезвреживания обладают широкой субстратной специфичностью. Систематический прием лекарств (или воздействие ядов) способен индуцировать (усиливать) синтез ферментов монооксигеназной системы и трансфераз. Это явление лежит в основе толерантности (привыкания): из-за ускоренного метаболизма терапевтический эффект слабеет, что требует увеличения дозы препарата.
Влияние алкоголя Хроническое употребление этанола индуцирует ферменты микросомального окисления (включая цитохром P450). В результате у пациентов с хроническим алкоголизмом наблюдается снижение эффективности лекарственных препаратов и наркотических средств во время операций из-за их ускоренной биотрансформации.
Примеры метаболизма: аспирин и фенобарбитал
Инактивация фенобарбитала (гидрофобного вещества):
- Фаза I: Гидроксилирование с участием монооксигеназы (цитохрома P450) — образуется п-гидроксифенобарбитал.
- Фаза II: Конъюгация с глюкуроновой кислотой (фермент — УДФ-глюкуронилтрансфераза). Образовавшийся глюкуронид выводится с мочой.
Инактивация аспирина:
- Фаза I: Гидролиз аспирина тканевыми гидролазами до салициловой и уксусной кислот.
- Фаза II: Салициловая кислота подвергается конъюгации. Образуется либо салицилуровая кислота (присоединение глицина ферментом глицин-N-ацилтрансферазой), либо салицилглюкуронид (присоединение УДФ-глюкуроновой кислоты ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему при длительном приеме лекарства его дозу часто приходится увеличивать?
Из-за индукции ферментов. Препараты стимулируют синтез ферментов монооксигеназной системы и реакций конъюгации, что ускоряет метаболизм и выведение лекарства из организма.
В чем суть второй фазы биотрансформации?
Это реакция конъюгации. Под действием трансфераз к молекуле препарата или ее метаболиту присоединяется эндогенная группа (например, глюкуронат или глицин), что делает вещество полярным и облегчает его выведение.
Какие ферменты осуществляют химическую модификацию на первом этапе?
Главную роль играет монооксигеназная система эндоплазматического ретикулума (в частности, цитохром P450). Также участвуют тканевые гидролазы.
Как хронический алкоголизм влияет на действие лекарств?
Хроническое употребление этанола индуцирует ферменты микросомального окисления (цитохром P450). Это ускоряет биотрансформацию ксенобиотиков, снижая эффективность лекарств и наркоза.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы токсичности изониазида: влияние на обмен витамина B6
- Сравнение метаболизма фенацетина и парацетамола
- Роль ПАЛФ-зависимых ферментов в нервной ткани (глутаматдекарбоксилаза)
- Катаболизм этанола: алкогольдегидрогеназный и микросомальный пути
- Специфичность связывания агентов конъюгации (глюкуроновая кислота, глицин, ацетил-КоА)
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Биотрансформация лекарственных средств» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Обезвреживание токсических веществ в печени»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.