Понятие ксенобиотиков и субстраты детоксикации
В организм человека постоянно поступают соединения, которые не используются для получения энергии или как пластический материал. Их называют ксенобиотиками (или чужеродными веществами). Чаще всего они гидрофобны, обладают токсическим действием и подлежат обязательному выведению.
Субстратами для систем обезвреживания выступают две большие группы веществ:
- Эндогенные токсины: образуются внутри организма. Сюда относятся аммиак ($NH_3$), пептидные и стероидные гормоны, катехоламины, продукты распада гема (билирубин), а также продукты гниения аминокислот в кишечнике (индол, фенол, скатол).
- Экзогенные вещества: в первую очередь лекарственные препараты, которые после выполнения своей функции должны быть удалены либо в исходном, либо в модифицированном виде.
Главная цель детоксикации — снизить токсичность этих веществ и сделать их водорастворимыми (гидрофильными) для того, чтобы они могли покинуть организм.
Первая фаза биотрансформации: модификация
Первая фаза протекает в печени и необходима для гидрофобных соединений. Без нее липофильные токсины накапливались бы в жировой ткани, клеточных мембранах и структурах нервной системы.
Суть этой фазы — химическая модификация вещества, чаще всего путем гидроксилирования (введения группы -OH). Реакция описывается схемой: $RH \rightarrow R-OH$. Также возможны реакции восстановления, гидролиза, дезаминирования и сульфоокисления. В результате вещество становится более полярным, снижается его токсичность, и создаются функциональные группы для следующего этапа.
Система микросомального окисления (СМО)
Реакции первой фазы обеспечивает система микросомального окисления (монооксигеназная система). В естественных условиях она локализована в мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) большинства тканей, но максимально активна именно в печени. Термин «микросомы» относится к замкнутым пузырькам, которые образуются из обрывков ЭР при лабораторном выделении ферментов.
Основными компонентами системы являются:
- Цитохром Р450: гемопротеин, связывающий токсин (субстрат) и молекулярный кислород.
- Цитохром Р450-редуктаза: флавопротеин (содержит FAD и FMN), который переносит электроны с донора (NADPH) на цитохром Р450.
В ходе реакции гидроксилирования цитохром Р450 связывает липофильный субстрат (RH) и кислород ($O_2$). NADPH отдает электроны через редуктазу. Один атом кислорода восстанавливается до воды, принимая электроны и протоны, а второй внедряется в молекулу субстрата, формируя гидроксильную группу.
Цитохром Р450 характеризуется относительной субстратной специфичностью. Его различные изоформы способны взаимодействовать с широким спектром сходных по строению ксенобиотиков, включая многие гидрофобные лекарства.
Вторая фаза: конъюгация и пути выведения
Во второй фазе происходит конъюгация — присоединение к субстрату новой молекулы или радикала. К функциональным группам, появившимся в первой фазе (или изначально присутствующим), ферменты-трансферазы присоединяют глюкуроновую кислоту (глюкуронат), глутатион, сульфат, глицин, ацетат или метильную группу. Схема процесса: $R-OH \rightarrow R-OK$. Это многократно увеличивает гидрофильность метаболита и окончательно снимает его токсичность.
После завершения биотрансформации образовавшиеся растворимые продукты покидают организм по двум основным маршрутам в зависимости от свойств и молекулярной массы (M):
- С желчью (через кишечник): удаляются гидрофобные метаболиты с массой более 300 Да.
- С мочой (через почки): удаляются гидрофильные метаболиты с массой менее 300 Да, поступая из печени в системный кровоток.
Что ещё разобрать по теме
- Конкретные примеры реакций конъюгации (глюкуронирование, сульфатирование, конъюгация с глутатионом)
- Подробный механизм транспорта электронов в системе микросомального окисления
- Обезвреживание продуктов распада гема (билирубина)
- Обезвреживание аммиака (орнитиновый цикл)
- Биотрансформация продуктов гниения аминокислот (индола, скатола, фенола)
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Обезвреживание токсических веществ в печени» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Обезвреживание токсических веществ в печени»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.