Метаболизм этанола

Источники и распределение в организме

Этанол присутствует во внутренней среде человека всегда. Эндогенный спирт (в концентрации 0,0004–0,001 г/л) является естественным метаболитом. Он образуется при клеточном превращении глюкозы через стадию пирувата, а также в процессе спиртового брожения, которое осуществляет нормальная микрофлора кишечника и дыхательных путей. Экзогенный этанол попадает в организм извне — со спиртными напитками и некоторыми продуктами питания (например, кефиром, соками, хлебом).

Абсорбция экзогенного спирта происходит стремительно. Она начинается уже в слизистой оболочке рта. Желудок всасывает 20–30% поступившего объема, а тонкая кишка — оставшиеся 70–80%. Пиковой концентрации в крови вещество достигает через 30–60 минут после употребления. Являясь амфифильным соединением, этанол легко проникает через барьеры (включая гематоэнцефалический), нарушая структуру и функции мембран клеток мозга. Лишь около 10% вещества покидает тело в неизменном виде через почки, легкие и потовые железы. Оставшийся массив отправляется на утилизацию в печень.

Основной путь окисления этанола

При употреблении малых и умеренных доз алкоголя в печени доминирует окисление через NAD-зависимые ферментные системы. Биохимический процесс идет в две ступени:

1. Окисление до ацетальдегида. В роли катализатора выступает фермент алкогольдегидрогеназа. Коферментом служит NAD⁺, который забирает у молекулы спирта водород и переходит в форму NADH. В результате образуется промежуточный продукт — ацетальдегид.
2. Окисление до уксусной кислоты. В работу вступает фермент ацетальдегиддегидрогеназа. С участием молекулы воды она окисляет токсичный ацетальдегид до уксусной кислоты, восстанавливая новую порцию NAD⁺ до NADH.

Дальнейшая судьба уксусной кислоты зависит от метаболического статуса. Она превращается в Ацетил-КоА. В норме этот субстрат отправляется в цитратный цикл (цикл Кребса), где сгорает до углекислого газа и воды с выделением энергии. Однако при избытке алкоголя мощностей цикла не хватает. Излишки Ацетил-КоА шунтируются на синтез жирных кислот, холестерина и накопление жира в печени.

Микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС)

Когда в организм поступают большие объемы этанола, классический путь перегружается. Тогда печень активирует резервный механизм — микросомальную этанолокисляющую систему. Главным рабочим звеном здесь выступает изофермент цитохрома — P450 II E1. Эта система окисляет спирт до ацетальдегида с помощью молекулярного кислорода и кофермента NADPH.

Особенности работы МЭОС:

• Активируется (индуцируется) только при высоких дозах этанола.
• Генерирует активные формы кислорода (АФК), которые запускают перекисное окисление липидов (ПОЛ) и разрушают мембраны.
• Цитохром P450 не обладает субстратной специфичностью. Он параллельно отвечает за биотрансформацию многих лекарств. У лиц с алкоголизмом активность этого фермента повышена. Клинически это означает, что многие лекарственные препараты разрушаются в печени слишком быстро, из-за чего их терапевтическая эффективность резко падает.

Биохимические механизмы токсичности

Токсические последствия связаны с накоплением агрессивных продуктов метаболизма:

• Ацетальдегид. Этот альдегид гораздо токсичнее исходного спирта. Он образует прочные связи с амино- и тиоловыми группами белков и ферментов. Это не только провоцирует тяжелый похмельный синдром, но и повышает риск развития рака полости рта, глотки и мочевыводящих путей. Кроме того, ацетальдегид ингибирует NADH-дегидрогеназу и снижает способность гемоглобина переносить кислород (падает синтез АТФ). При хроническом алкоголизме ацетальдегид реагирует с серотонином и дофамином. Образуются специфические «алкогольные опиоиды», которые связываются с опиатными рецепторами, вызывая эйфорию и зависимость (один из них даже выделяется с мочой и служит маркером алкоголизма).
• Избыток NADH. Массивное восстановление коферментов ведет к переизбытку NADH. Это вызывает сдвиг равновесия: активируется синтез лактата (лактоацидоз), блокируется глюконеогенез (возникает гипогликемия) и тормозится цикл Кребса.
• АФК и избыток ацетата. Дополняют картину оксидативным стрессом и склонностью к ацидозу.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизм образования «алкогольных опиоидов» при взаимодействии ацетальдегида с нейромедиаторами.
• Влияние индукции цитохрома P450 II E1 на фармакокинетику лекарственных препаратов.
• Патогенез жирового гепатоза на фоне избытка Ацетил-КоА и NADH.
• Химические реакции ацетальдегида с белками и рецепторами: образование аддуктов и канцерогенез.
• Оксидативный стресс и перекисное окисление липидов при активации МЭОС.

Другие темы раздела «Обезвреживание токсических веществ в печени»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.