Проканцерогены и роль печени
Многие токсичные вещества, попадающие в наш организм из окружающей среды, изначально не обладают мутагенной активностью. Такие молекулы называют проканцерогенами. Чтобы превратиться в истинные онкогены, им необходимо пройти ферментативную биотрансформацию. Главным местом такой активации служит печень, где работает монооксигеназная система.
Ярким примером служит метаболизм ароматических аминов, в частности 2-нафтиламина (широко используется в производстве красителей и резины). Процесс его биотрансформации протекает в несколько этапов:
- Фаза модификации (в печени): Происходит микросомальное гидроксилирование с участием кислорода ($O_2$) и кофактора $NADPH+H^+$. Образуется агрессивный промежуточный канцероген — 2-амино-1-нафтол.
- Фаза конъюгации (в печени): Для обезвреживания токсина печень связывает его с остатком серной кислоты (донором выступает молекула ФАФС — фосфоаденозинфосфосульфат). Синтезируется хорошо растворимое соединение — 2-амино-1-нафтилсульфат, которое направляется в почки.
- Летальный синтез (в мочевом пузыре): Вместе с мочой конъюгат скапливается в мочевом пузыре. Там под воздействием бактериальных ферментов происходит гидролиз — отщепление серной кислоты. Активный 2-амино-1-нафтол высвобождается вновь, ковалентно взаимодействует с ДНК клеток уротелия и при длительном контакте провоцирует развитие рака мочевого пузыря.
Классификация и источники канцерогенов
Химические канцерогены имеют самую разную природу — от сложных полициклических колец до простых неорганических ионов. Единой структурной особенности, которая делала бы молекулу канцерогеном, не существует.
| Класс соединений | Типичные представители | Основные источники поступления |
|---|---|---|
| ПАУ (полициклические ароматические углеводороды) | Бензантрацен, бензпирен, метилхолантрен | Выхлопные газы, сигаретный дым, продукты сгорания, копчености |
| Ароматические амины | Нафтиламин, метиламинобензол | Производство резины и анилиновых красителей |
| Диоксины | Тетрахлорбензодиоксин | Горящие свалки, хлорирование воды, целлюлозно-бумажное производство |
| Микотоксины | Афлатоксин $B_1$ | Плесневые грибы (Aspergillus flavus), зараженные крупы, зерно и орехи |
| Нитрозамины | Диэтилнитрозоамин | Образуются в организме при метаболизме нитратсодержащих продуктов |
Молекулярные механизмы повреждения ДНК
Истинные канцерогены, образовавшиеся в ходе реакций активации, атакуют нуклеиновые кислоты. Выделяют два основных биохимических сценария такого повреждения:
- Образование эпоксидов. Этот путь характерен для ПАУ и микотоксинов. Сильный гепатоканцероген афлатоксин $B_1$ в клетках печени подвергается микросомальному окислению системой цитохрома P450. Конечным продуктом становится 8,9-эпоксид афлатоксина $B_1$. Это мощнейший алкилирующий агент, который ковалентно связывается с азотистыми основаниями ДНК (преимущественно с гуанином). В результате возникают мутации в генах-супрессорах опухолевого роста (в частности, p53), что инициирует злокачественное перерождение гепатоцитов.
- Алкилирование и дезаминирование. Типично для нитрозаминов (образуются из вторичных аминов и азотистой кислоты). Нитриты способны превращать остаток цитозина (C) в молекуле ДНК в урацил (U). Нормальная пара гуанин-цитозин (GC) превращается в аномальную урацил-цитозин (UC). Во время последующих актов репликации мутантной цепи урацил образует пару с аденином (UA), а затем эта пара окончательно замещается на пару аденин-тимин (AT). Если такая мутация затрагивает структуру протоонкогена, синтезируется дефектный белок регуляции клеточного цикла, что ведет к опухоли.
Неорганические канцерогены: нитраты и метгемоглобинемия
Нитраты ($HNO_3$) массово поступают к нам из колодезной воды, удобренной почвы, консервов и лекарственных препаратов. В желудочно-кишечном тракте они восстанавливаются до нитритов ($HNO_2$) — токсичных агентов, являющихся сильными окислителями.
Промежуточные продукты восстановления нитратов целенаправленно окисляют железосодержащие белки организма: цитохромы цепи переноса электронов и гемоглобин крови. Железо в геме окисляется из нормального двухвалентного состояния ($Fe^{2+}$) до трехвалентного ($Fe^{3+}$). Так образуется метгемоглобин (MetHb), который абсолютно не способен обратимо связывать и транспортировать кислород к тканям.
Это приводит к резкому снижению кислородной емкости крови и развитию тяжелой тканевой гипоксии (водно-нитратная метгемоглобинемия). Особенно ярко и тяжело патология проявляется у грудных детей: возникает синюшность губ и кожных покровов (цианоз), сильная одышка, а при высоких дозах возможен летальный исход. Кроме того, метаболиты нитратов вызывают оксидативный стресс: снижают активность ферментов антиоксидантной защиты, накапливают активные формы кислорода и активируют перекисное окисление липидов (ПОЛ).
Правило мутаций нитрозаминов: Цитозин уходит, Урацил приходит, пара GC в пару AT переходит.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему проканцерогены сами по себе не вызывают образование опухоли?
Проканцерогены химически инертны по отношению к ДНК. Для приобретения мутагенных свойств они должны пройти метаболическую активацию (например, гидроксилирование) в печени при участии ферментов монооксигеназной системы.
Как именно афлатоксин B1 вызывает первичный рак печени?
В гепатоцитах афлатоксин окисляется до 8,9-эпоксида. Этот сильный алкилирующий агент связывается с гуанином в ДНК, провоцируя мутации в регуляторных генах (например, p53) и запуская опухолевую трансформацию.
В чем заключается патогенез водно-нитратной метгемоглобинемии?
Микрофлора ЖКТ восстанавливает нитраты до нитритов. Нитриты окисляют железо гемоглобина из двухвалентного состояния в трехвалентное, образуя метгемоглобин. Кровь теряет кислородную емкость, что ведет к тяжелой гипоксии тканей и цианозу.
Что ещё разобрать по теме
- Функции протоонкогенов и генов-супрессоров (например, белка p53).
- Строение и компоненты микросомальной цепи монооксигеназной системы печени.
- Механизмы репарации ДНК после ковалентной модификации гуанина алкилирующими агентами.
- Накопление активных форм кислорода (АФК) и стадии перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Химический канцерогенез» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Обезвреживание токсических веществ в печени»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.