Общий патогенез: как пурины разрушают иммунитет
В норме пуриновые нуклеозиды постепенно расщепляются до конечных продуктов, в частности до азотистых оснований и мочевой кислоты. При генетической недостаточности специфических ферментов катаболизма этот процесс резко замедляется.
Каскад биохимических нарушений выглядит следующим образом:
- Из-за блокировки путей утилизации в клетках начинает скапливаться огромное количество рибонуклеотидов и дезоксирибонуклеотидов.
- В тканях с высокой митотической активностью (к которым относятся лимфоциты) концентрация дАТФ и дГТФ достигает критических значений.
- Избыток этих веществ выступает в роли мощного аллостерического ингибитора для фермента рибонуклеотидредуктазы (РНРазы).
- РНРаза в норме катализирует превращение рибонуклеозиддифосфатов (НДФ) в дезоксипроизводные (дНДФ), используя восстановленный тиоредоксин. Когда фермент заблокирован, синтез остальных дНДФ прекращается.
- Возникает острый дефицит строительных субстратов для репликации ДНК. Клетка теряет способность к делению, что наиболее губительно сказывается на популяции лимфоцитов.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)
В основе этого заболевания лежит недостаточность фермента аденозиндезаминазы (АДА). Этот фермент катализирует важнейшие реакции дезаминирования:
- Аденозин при участии воды превращается в инозин с выделением аммиака.
- Дезоксиаденозин аналогичным образом трансформируется в дезоксиинозин.
Когда АДА не работает, дезоксиаденозин не разрушается, а фосфорилируется внутриклеточными киназами до дАТФ (дезоксиаденозинтрифосфата). Накапливаясь в гигантских концентрациях, дАТФ связывается с рибонуклеотидредуктазой и полностью выключает синтез всех других дезоксирибонуклеотидов (дНТФ).
В результате страдает пролиферация и созревание сразу двух ростков иммунитета — Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Развивается глубокий клеточный и гуморальный иммунодефицит. Без своевременной терапии дети, рожденные с этой патологией, быстро погибают от непрекращающихся инфекционных заболеваний.
Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы
Второй вариант иммунодефицита нуклеотидной природы связан с дефектом фермента пуриннуклеозидфосфорилазы.
В данном случае биохимическим виновником патологии становится избыток дГТФ (дезоксигуанозинтрифосфата), который накапливается в клетках-предшественниках. Как и в случае с ТКИД, дГТФ блокирует рибонуклеотидредуктазу, из-за чего тормозится выработка пиримидиновых дезоксинуклеотидов.
Особенности этого заболевания:
- В отличие от накопления дАТФ, ингибирующий эффект дГТФ выражен значительно слабее.
- Патологический процесс останавливает созревание преимущественно Т-лимфоцитов, поэтому у пациентов страдает в первую очередь клеточное звено иммунитета.
- Клиническая картина характеризуется частыми и затяжными инфекциями, переходящими в хроническую форму.
ТКИД (дефицит АДА) бьет по всем — Т- и В-лимфоцитам, а дефицит ПНФ бьет только по Т-лимфоцитам.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему при этих биохимических дефектах страдают именно лимфоциты?
Лимфоциты относятся к быстроделящимся клеткам. Для их размножения и созревания необходим постоянный синтез ДНК, который полностью останавливается при дефиците дезоксирибонуклеотидов.
Какой фермент ингибируется при накоплении дАТФ и дГТФ?
Аллостерически блокируется рибонуклеотидредуктаза (РНРаза) — ключевой фермент, превращающий НДФ в дНДФ.
Что накапливается при недостаточности аденозиндезаминазы?
Избыток нерасщепленного дезоксиаденозина фосфорилируется киназами, что приводит к критическому внутриклеточному накоплению дАТФ.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм реакции рибонуклеотидредуктазы с участием восстановленного тиоредоксина
- Схемы фосфорилирования дезоксиаденозина клеточными киназами
- Аллостерическая регуляция рибонуклеотидредуктазы различными нуклеотидами
- Конечные этапы катаболизма пуринов и образование мочевой кислоты
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Иммунодефициты, связанные с обменом нуклеотидов» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Обмен нуклеотидов»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.