Этиология и генетические особенности
Синдром Леша-Нихана имеет четко обусловленную генетическую природу. Заболевание наследуется как рецессивный признак, сцепленный с X-хромосомой. Из-за этого механизма наследования патология клинически проявляется исключительно у лиц мужского пола (болеют только мальчики).
Первопричиной развития всего каскада метаболических нарушений является полная потеря активности специфического фермента — гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (кратко — ГГФРТ). Важно подчеркнуть, что именно абсолютное отсутствие активности этого энзима определяет тяжесть заболевания, отличая его от других форм гиперурикемии.
Биохимический патогенез
В здоровом организме фермент ГГФРТ выполняет функцию «эконома», обеспечивая путь реутилизации (так называемый «путь спасения») пуриновых оснований. Он захватывает свободные пурины и возвращает их в пул нуклеотидов, чтобы клетка не тратила ресурсы на их синтез с нуля. ГГФРТ осуществляет две основные реакции:
- Соединение гипоксантина с фосфорибозилпирофосфатом (ФРПФ) с образованием инозинмонофосфата (ИМФ) и пирофосфата.
- Соединение гуанина с ФРПФ с образованием гуанозинмонофосфата (ГМФ) и пирофосфата.
При синдроме Леша-Нихана этот путь реутилизации полностью заблокирован. Развивается патологический процесс, который бьет по метаболизму с двух сторон:
- Накопление субстрата (ФРПФ). Поскольку ФРПФ не расходуется на реакции реутилизации, он накапливается в клетках. Избыток ФРПФ выступает мощным стимулятором синтеза пуринов de novo (заново). В результате производство пуринов многократно возрастает.
- Окисление неиспользованных оснований. Свободные гипоксантин и гуанин, которые не смогли превратиться в нуклеотиды, окисляются ферментом ксантиноксидазой. Конечным продуктом этого окисления является мочевая кислота.
Клинические последствия
Двойной метаболический удар (активация синтеза de novo и невозможность утилизации свободных оснований) приводит к тому, что мочевая кислота синтезируется в огромных, токсичных количествах. Развивается тяжелейшая форма гиперурикемии.
Основные проявления синдрома:
- Системные осложнения гиперурикемии: развитие подагры и образование уратных камней в почках.
- Тяжелая нейротоксичность: накопление метаболитов провоцирует грубые неврологические и психические отклонения.
Ранняя диагностика: Самый первый клинический признак синдрома можно заметить в первые месяцы жизни ребенка, еще до появления пугающих неврологических расстройств. На пеленках младенца появляются характерные розовые и оранжевые пятна. Это явление обусловлено массивной уратурией: кристаллы мочевой кислоты выделяются с мочой и физически повреждают эпителий мочевыводящих путей, оставляя цветные разводы.
Чтобы легко вспомнить суть патогенеза, используйте аналогию со «сломанным заводом переработки»: фермент ГГФРТ сломан -> пурины не идут на вторичную переработку (реутилизацию) -> весь скопившийся субстрат сжигается ксантиноксидазой в «едкий дым» (мочевую кислоту), которая отравляет мозг и почки.
Вопросы с занятий и экзамена
Какой именно фермент не работает при синдроме Леша-Нихана?
Наблюдается полное отсутствие активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ).
Почему при дефекте ГГФРТ усиливается синтез пуринов de novo?
Из-за блокады пути реутилизации в клетке не расходуется и накапливается фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ). Его избыток напрямую активирует ферменты синтеза пуринов с нуля.
Какой симптом позволяет заподозрить заболевание у младенца?
Появление розовых или оранжевых пятен на пеленках. Это кристаллы мочевой кислоты, которые выделяются из-за тяжелой гиперурикемии и повреждают мочевыводящие пути.
Что ещё разобрать по теме
- Путь синтеза пуриновых нуклеотидов de novo
- Роль фермента ксантиноксидазы в метаболизме
- Механизмы развития подагры при гиперурикемии
- Причины нейротоксичности при нарушениях пуринового обмена
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Синдром Леша-Нихана» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Обмен нуклеотидов»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.