Оротацидурия

Этиология и биохимический дефект

Первичной причиной наследственной оротацидурии является мутация в гене второго полифункционального фермента пиримидинового синтеза — УМФ-синтазы. В норме этот бифункциональный белок последовательно катализирует две ключевые реакции превращения оротовой кислоты в уридин-5'-монофосфат (УМФ):

1. Сначала работает активность фермента оротатфосфорибозилтрансферазы. Происходит взаимодействие оротовой кислоты с фосфорибозилпирофосфатом (ФРПФ), в результате чего образуется оротидин-5'-монофосфат (ОМФ) и высвобождается пирофосфат.
2. Затем включается активность ОМФ-декарбоксилазы, которая отщепляет углекислый газ от ОМФ, превращая его в конечный продукт — УМФ.

При генетическом дефекте УМФ-синтазы этот путь полностью блокируется. В результате нарушается превращение оротата, и он в огромных количествах накапливается в крови и тканях. Важно отметить, что сама по себе оротовая кислота не обладает токсичностью. Тем не менее, ее концентрация превышает норму настолько, что экскреция с мочой достигает 1,5 г/сут, что в 1000 раз выше физиологических значений.

Патогенез и клиническая картина

Основная причина всех симптомов при оротацидурии — это «пиримидиновый голод». Поскольку УМФ является предшественником всех остальных пиримидиновых нуклеотидов (УТФ, ЦТФ и ТТФ), блокировка его синтеза оставляет организм без важнейших строительных блоков.

Дефицит пиримидинов приводит к неспособности организма обеспечить нормальную скорость синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Это критически сказывается на тканях с высокой скоростью обновления:

• Кроветворная система: Резко снижается скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Развивается тяжелая мегалобластная анемия, которая, в отличие от других форм, абсолютно не поддается стандартному лечению витамином B12 и препаратами фолиевой кислоты.
• Центральная нервная система: Наблюдается выраженное нарушение интеллектуального и двигательного развития, задержка умственного и физического роста.
• Внутренние органы: Страдает работа желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, клинические проявления обусловлены именно остановкой клеточного деления из-за отсутствия нуклеотидов, а не токсическим действием накапливающегося метаболита.

Биохимические основы лечения

Лечение оротацидурии основано на использовании запасных путей метаболизма (путей реутилизации, или «путей спасения»). Пациентам назначают препараты уридина или цитидина в суточной дозировке 0,5–1 г.

Механизм действия такой заместительной терапии решает сразу две проблемы:

1. Восполнение дефицита: С помощью фермента уридинкиназы (или уридин-цитидинкиназы) экзогенный уридин фосфорилируется за счет АТФ, превращаясь напрямую в УМФ, минуя заблокированную УМФ-синтазу. Образовавшийся УМФ далее превращается в УТФ и ЦТФ. Это немедленно устраняет «пиримидиновый голод», возобновляет синтез ДНК и РНК и полностью излечивает мегалобластную анемию.
2. Устранение избытка оротата: Накопление новообразованного УТФ запускает механизм ингибирования по принципу обратной связи. Избыток УТФ аллостерически блокирует ключевой регуляторный фермент синтеза пиримидинов de novo — карбамоилфосфатсинтетазу II (КФС-II). В результате синтез предшественников останавливается, и патологическое образование оротовой кислоты прекращается.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Структурная организация бифункционального фермента УМФ-синтазы.
• Аллостерическая регуляция карбамоилфосфатсинтетазы II (КФС-II).
• Пути спасения (реутилизации) пиримидиновых и пуриновых оснований.
• Дифференциальная диагностика мегалобластных анемий в биохимии.
• Синтез пиримидинов de novo: полная последовательность реакций.

Другие темы раздела «Обмен нуклеотидов»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.