Подагра и гиперурикемия

Обмен мочевой кислоты в норме

У человека мочевая кислота выступает конечным продуктом распада пуриновых оснований. Основные процессы ее образования протекают в тканях печени и кишечника. В здоровом организме концентрация этого метаболита в сыворотке крови поддерживается в строгом диапазоне 0,15–0,47 ммоль/л. Выделение излишков происходит преимущественно через почки (суточная моча содержит от 400 до 600 мг/дл), а также в небольших количествах через желудочно-кишечный тракт.

Биохимический синтез мочевой кислоты завершается в два этапа. Оба этих шага катализирует фермент ксантиноксидаза:

1. Окисление гипоксантина с образованием ксантина и пероксида водорода.
2. Дальнейшее окисление ксантина непосредственно в мочевую кислоту (также с выделением $H_2O_2$).

Патогенез подагрического артрита

Если концентрация мочевой кислоты превышает порог в 0,42 ммоль/л, диагностируется гиперурикемия. Она может возникнуть из-за избыточного поступления пуринов с мясной пищей, а также из-за сбоев в механизмах их эндогенного синтеза или почечной экскреции.

Главная проблема мочевой кислоты — ее крайне плохая растворимость. При превышении порога растворимости она начинает кристаллизоваться в виде уратов натрия. Эти кристаллы откладываются в синовиальной жидкости суставных хрящей, связочном аппарате и мягких тканях, формируя специфические подагрические узлы — тофусы.

Механизм развития острого симптомокомплекса выглядит следующим образом:

• Кристаллы уратов распознаются иммунной системой и фагоцитируются нейтрофилами.
• Острые кристаллы повреждают мембраны лизосом внутри клеток.
• Происходит массивный выход лизосомальных ферментов в ткани.
• Развивается острое воспаление, сопровождающееся сильной болью, выраженным отеком, локальным покраснением и повышением температуры.

Параллельно избыток уратов часто приводит к формированию конкрементов в почках (почечнокаменная болезнь).

Генетические причины патологии

Эпидемиологические данные показывают, что подагрой страдает от 0,3% до 1,7% населения. При этом у мужчин сывороточный пул уратов изначально в два раза выше, из-за чего они сталкиваются с заболеванием в 20 раз чаще женщин. Существенную роль в развитии первичной гиперурикемии играют генетические факторы:

1. Аномалии ФРДФ-синтетазы. Мутации могут приводить к гиперактивации данного фермента или к потере его чувствительности к ингибированию конечными продуктами пуринового синтеза. В результате пурины производятся бесконтрольно.
2. Снижение активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. Частичная утрата функции этого фермента нарушает механизмы повторного использования (реутилизации) пуриновых оснований, отправляя их избыток в пути катаболизма.

Биохимические принципы лечения

Терапевтические мероприятия при подагре направлены на снижение пуриновой нагрузки и блокировку синтеза уратов:

• Диетотерапия: строгое ограничение продуктов, богатых пуринами (мясо, субпродукты, шоколад, кофе). Показано обильное щелочное питье для сдвига pH и улучшения растворимости солей.
• Медикаментозное ингибирование: золотым стандартом является назначение аллопуринола.

Механизм действия аллопуринола: Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Он действует как конкурентный и «суицидальный» ингибитор ксантиноксидазы. Фермент воспринимает препарат как субстрат и окисляет его до оксипуринола. Образовавшийся оксипуринол прочно и необратимо связывается с активным центром фермента, блокируя его работу. В результате катаболизм пуринов останавливается на стадии гипоксантина и ксантина. Эти вещества растворяются в биологических жидкостях организма в 10 раз лучше, чем мочевая кислота, и легко выводятся почками, не образуя кристаллов.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Структурные формулы гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты
• Реакции синтеза ФРДФ и регуляция пуринового обмена
• Пути реутилизации («спасения») пуриновых оснований
• Биохимические механизмы фагоцитоза уратов нейтрофилами

Другие темы раздела «Обмен нуклеотидов»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.