Фармакодинамика мембранных рецепторов

Значение стереоспецифичности

Взаимодействие любого химического вещества с рецептором строго зависит от его пространственной структуры. Это явление называется стереоспецифичностью.

Многие фармакологические препараты имеют стереоизомеры — молекулы, которые являются зеркальными отражениями друг друга. При этом, как правило, только один из изомеров (чаще всего L-изомер) обладает правильной пространственной ориентацией. Именно он способен максимально эффективно связаться с активным центром рецептора.

Классическим примером служат алкалоиды группы атропина:

• Гиосциамин в своем составе содержит исключительно активный L-изомер. За счет этого он идеально подходит к рецептору.
• Атропин является продуктом химической экстракции. В процессе его получения часть активного L-изомера неизбежно трансформируется в неактивный D-изомер.

В результате атропин представляет собой рацемат — смесь двух изомеров. Из-за присутствия «балластного» D-изомера фармакологическая активность атропина ровно в два раза ниже, чем у чистого гиосциамина.

Структурная организация

По месту локализации все рецепторы делятся на мембранные (встроены в клеточную стенку) и внутриклеточные (находятся в цитоплазме или ядре).

Мембранные рецепторы обладают четко выраженным доменным строением. Каждый домен выполняет свою строго определенную функцию в процессе восприятия и передачи сигнала:

1. Липофильный домен. Это трансмембранный участок, который пронизывает липидный бислой мембраны и надежно фиксирует рецептор.
2. Гидрофильные домены. Они делятся на две группы:
3. Внеклеточный домен: обращен наружу и содержит специфические места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецептором).
4. Внутриклеточный домен: погружен в клетку. Его задача — передать полученный сигнал внутрь путем взаимодействия с эффекторными системами.

Трансмембранная передача сигнала

Общий принцип работы мембранного рецептора сводится к изменению его формы. Когда лиганд связывается с внеклеточным доменом, рецептор меняет свою пространственную структуру (конформацию). Это изменение мгновенно передается на внутриклеточный домен, который начинает воздействовать на эффекторные белки (ферменты или ионные каналы). В некоторых случаях сам рецептор обладает собственной ферментативной активностью.

Результатом такой активации становится:

• Изменение активности ферментов (повышение или понижение).
• Открытие ионных каналов.
• Запуск каскада внутриклеточных реакций, приводящих к эффектам на уровне ткани, органа и системы.

Типы рецепторов по механизму действия

На основе взаимодействия рецептора с эффекторными механизмами выделяют четыре основных типа передачи сигнала:

1. Внутриклеточные рецепторы (Тип 1). Лиганд проникает внутрь клетки. Комплекс «вещество-рецептор» транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК. Главная функция — регуляция транскрипции генов.
2. Рецепторы, сопряженные с ферментами (Тип 2). Включают собственный каталитический домен (например, тирозинкиназу). Их активация приводит к непосредственному фосфорилированию субстрата.
3. Рецепторы-ионные каналы (Тип 3). Рецептор является частью структуры ионного канала. При связывании лиганда происходит прямое открытие поры для ионов.
4. Рецепторы, сопряженные с G-белками (Тип 4). Самый сложный каскад передачи. Взаимодействие идет по цепи: Рецептор — G-белок — Эффекторный белок. Итогом становится изменение концентрации вторичных мессенджеров внутри клетки.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Подробный разбор видов рецепторов, сопряженных с G-белками
• Функции и виды вторичных мессенджеров в клетке
• Механизмы фосфорилирования при участии тирозинкиназы
• Регуляция транскрипции генов через внутриклеточные рецепторы
• Типы ионных каналов и их роль в фармакодинамике

Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.