Природа рецепторов и требования к лигандам
В отличие от мембранных мишеней, внутриклеточные рецепторы представляют собой растворимые белки. Они локализуются непосредственно внутри клетки — в ее цитозоле или внутри ядра. Такое расположение диктует строгие требования к веществам (агонистам), которые способны с ними взаимодействовать.
Чтобы достичь своей мишени, лиганд должен самостоятельно преодолеть плазматическую мембрану. Это под силу только липофильным веществам. Классическими примерами таких соединений выступают:
- Стероидные гормоны (включая глюкокортикоиды и половые гормоны).
- Тиреоидные гормоны.
- Жирорастворимые витамины (группы A, или ретиноиды, и группы D).
Геномный эффект: последовательность активации
Механизм действия веществ через ядерные рецепторы реализуется на генетическом уровне и представляет собой сложный многоступенчатый процесс. Вся последовательность от проникновения молекулы до изменения функций клетки называется геномным эффектом.
Процесс включает следующие этапы:
- Липофильный лиганд беспрепятственно проникает внутрь клетки.
- В цитозоле вещество находит свой специфический рецептор и связывается с ним.
- Происходит конформационное изменение структуры самого рецептора.
- Образовавшийся комплекс «вещество—рецептор» транслоцируется (перемещается) в ядро клетки.
- В ядре комплекс связывается со строго определенными участками молекулы ДНК.
Результатом этого взаимодействия становится изменение транскрипции генов. Процесс транскрипции может как активироваться, так и подвергаться репрессии (подавлению). В свою очередь, это влечет за собой увеличение или уменьшение синтеза функционально активных белков, таких как ферменты или цитокины. Именно изменение пула клеточных белков запускает новый биохимический каскад, который мы видим как фармакологический эффект препарата.
Временные характеристики ответа
Важнейшая фармакологическая особенность препаратов, действующих через внутриклеточные рецепторы — медленное развитие эффектов.
В отличие от ионных каналов, где ответ возникает за миллисекунды, здесь существует значительный латентный (скрытый) период. Он может составлять от нескольких часов до целых суток. Такая задержка связана с тем, что клетке объективно требуется время на реализацию генетической программы: запуск транскрипции, трансляцию и последующий синтез достаточного количества новых белковых молекул.
Примеры реализации: глюкокортикоиды и PPARs
Понять суть работы внутриклеточных рецепторов проще всего на классической модели глюкокортикоидов. Эти препараты вызывают два характерных эффекта через изменение работы генов:
- Метаболический эффект (гипергликемия). Комплекс гормона с рецептором активирует гены, отвечающие за ферменты глюконеогенеза. В результате стимулируется синтез глюкозы, и ее уровень в крови возрастает.
- Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты. Препарат вызывает репрессию (торможение) генов, кодирующих различные провоспалительные агенты. Снижается выработка молекул адгезии, цитокинов и фермента циклооксигеназы.
Еще одной важной мишенью в этой группе являются PPARs (рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом). Они играют ключевую роль в регуляции липидного обмена организма. В клинической практике PPARs выступают точкой приложения для гиполипидемических средств (например, препарата клофибрата).
Запомнить основные группы лигандов поможет фраза «Свитер Пети»: С — Стероиды, ВИ — ВИтамины (А и D), ТЕР — ТИРеоидные гормоны, ПЕТИ — PPARs.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему эффекты внутриклеточных рецепторов развиваются медленно?
Действие требует изменения транскрипции генов на уровне ДНК. Латентный период от нескольких часов до суток уходит на синтез новых функционально активных белков в клетке.
Какие химические свойства обязательны для лигандов этих рецепторов?
Лиганды должны быть липофильными. Только липофильность позволяет молекулам свободно проникать через плазматическую мембрану к рецепторам, расположенным в цитозоле или ядре.
За счет чего глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие?
Они связываются с внутриклеточными рецепторами и вызывают репрессию определенных генов. Это приводит к снижению синтеза провоспалительных агентов: цитокинов, молекул адгезии и циклооксигеназы.
Что такое PPARs?
Это внутриклеточные рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом. Они регулируют липидный обмен и являются мишенью для гиполипидемических препаратов (например, клофибрата).
Что ещё разобрать по теме
- Конформационные изменения рецептора при связывании с лигандом
- Процесс транслокации комплекса «вещество-рецептор» в ядро
- Механизм активации ферментов глюконеогенеза
- Репрессия генов циклооксигеназы и цитокинов
- Рецепторы PPARs и механизм действия клофибрата
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Внутриклеточные рецепторы» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.