Типичные нейролептики

Механизмы действия и основные эффекты

Фармакодинамика типичных нейролептиков во многом зависит от того, в каких именно структурах головного мозга они блокируют дофаминовые рецепторы (преимущественно типа $D_2$).

• Антипсихотическое действие. Связано с блокадой $D_2$-рецепторов в мезолимбической системе. Препараты успешно устраняют позитивную симптоматику (галлюцинации, бред), но практически не влияют на негативные и когнитивные нарушения.
• Экстрапирамидные расстройства. Возникают как прямое следствие блокады дофамина в нигростриатной системе, что ведет к моторным нарушениям.
• Нейроэндокринные сдвиги. Блокада рецепторов в тубероинфундибулярной зоне (гипоталамус и гипофиз) снимает тормозящее влияние дофамина на синтез пролактина. Развивается гиперпролактинемия, которая у женщин проявляется галактореей и аменореей, а у мужчин — гинекомастией и импотенцией. Также снижается секреция гормона роста.
• Противорвотное действие. Обусловлено угнетением дофаминовых рецепторов в триггерной зоне рвотного центра.
• Влияние на терморегуляцию и мышцы. Снижается мышечный тонус за счет ослабления нисходящих влияний ретикулярной формации. Температура тела падает (гипотермия) из-за угнетения центра терморегуляции и расширения сосудов кожи.

Классификация препаратов

Типичные антипсихотические средства разделяют на три основные группы в зависимости от их химической структуры:

1. Производные фенотиазина (классифицируются по боковой цепи):
2. Алифатические: Хлорпромазин (Аминазин), Левомепромазин (Тизерцин).
3. Пиперазиновые: Перфеназин (Этаперазин), Трифлуоперазин (Трифтазин), Флуфеназин (Фторфеназин).
4. Пиперидиновые: Тиоридазин (Сонапакс), Пипотиазин.
5. Производные бутирофенона: Галоперидол, Дроперидол.
6. Производные тиоксантена: Хлорпротиксен.

Фармакологический профиль хлорпромазина (Аминазина)

Хлорпромазин — эталонный представитель алифатических фенотиазинов. Помимо антипсихотического, он обладает выраженным седативным и анксиолитическим действием.

Его угнетающее влияние на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга приводит к снижению двигательной активности, устранению аффективных реакций и общему успокоению. В высоких дозах возникает поверхностный сон (из-за дополнительной блокады гистаминовых и холинергических структур). Препарат активно потенцирует действие средств, угнетающих ЦНС: наркозных, снотворных и наркотических анальгетиков.

Фармакокинетика:

• Плохо всасывается при пероральном приеме.
• Высоко связывается с белками плазмы (около 90%).
• Метаболизируется в печени с образованием более 150 метаболитов (половина из них активны).
• Длительность терапевтического эффекта составляет около 6 часов. При длительном применении развивается толерантность (привыкание).

Применяется при шизофрении, маниакальных состояниях, остром бреде, психомоторном возбуждении, агрессии, а также для купирования неукротимой рвоты и икоты, премедикации в анестезиологии.

Периферические эффекты

Действие нейролептиков не ограничивается центральной нервной системой, они влияют и на вегетативную регуляцию:

• М-холиноблокирующее действие: вызывает классические «атропиноподобные» эффекты — сухость во рту (ксеростомию), снижение секреции бронхиальных и пищеварительных желез, задержку мочеиспускания, запор (констипацию) и нарушение аккомодации.
• Альфа-адреноблокирующее действие: провоцирует снижение артериального давления, риск ортостатической гипотензии и рефлекторную тахикардию. Свой вклад в гипотензию вносит и центральное угнетение сосудодвигательного центра.
• Антигистаминное действие: блокада $H_1$-рецепторов дает противоаллергический эффект, но также способствует снижению АД и угнетению моторики гладких мышц.

Экстрапирамидные расстройства и осложнения

Осложнения со стороны моторной сферы — самая частая и тяжелая проблема типичных нейролептиков. Их делят на две группы:

1. Ранние (обратимые):
2. Лекарственный паркинсонизм (тремор, ригидность, двигательная заторможенность). Корректируется отменой препарата или назначением центральных холиноблокаторов.
3. Спастические сокращения мышц лица, шеи, спины (возникают после первых доз).
4. Акатизия (неусидчивость, двигательное беспокойство).
5. Поздние (необратимые):
6. Поздняя (тардивная) дискинезия. Проявляется непроизвольными чрезмерными движениями лица и шеи при длительном приеме (годы). Не исчезает после отмены и не поддается лечению.

Жизнеугрожающим осложнением является злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), для которого характерны мышечная ригидность, гипертермия и вегетативная нестабильность (колебания АД, тахикардия).

Противопоказания к применению

Типичные нейролептики противопоказаны при:

• Состояниях выраженного угнетения ЦНС (кома, депрессия).
• Тяжелых заболеваниях печени и почек.
• Микседеме.
• Нарушениях функции кроветворных органов (риск агранулоцитоза и гемолитической анемии).
• Беременности.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Патогенез и принципы лечения злокачественного нейролептического синдрома
• Особенности фармакодинамики производных бутирофенона (галоперидол, дроперидол)
• Применение типичных нейролептиков в анестезиологии (нейролептанальгезия)
• Механизмы развития поздней тардивной дискинезии при длительной терапии

Другие темы раздела «Средства, используемые в психиатрии и неврологии»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.