Основы молекулярного контроля
Главными «переключателями» фаз выступают ферменты — циклинзависимые киназы (Cdks, cyclin-dependent kinases). Сама по себе каталитическая субъединица киназы неактивна. Чтобы начать работу, ей необходима активаторная субъединица — белок циклин. Своё название циклины получили из-за того, что их концентрация в клетке регулярно меняется в зависимости от стадии клеточного цикла.
Механизм действия образовавшегося комплекса «циклин-Cdk» заключается в фосфорилировании специфических белков-мишеней. Это присоединение фосфатной группы либо активирует нужные молекулы, либо подавляет их работу, запуская тем самым процессы конкретной фазы цикла.
Внешние сигналы и запуск цикла
Клетка редко начинает делиться сама по себе — обычно для этого требуется сигнал от внеклеточных регуляторов (митогенов). Команда передается через мембранные рецепторы и запускает внутриклеточные сигнальные каскады. Конечная цель большинства путей — сформировать стартовые комплексы $G_1$-периода: циклин D-Cdk4 и циклин D-Cdk6.
Яркий пример такой регуляции — воздействие эпидермального фактора роста (ЭФР/EGF), который вырабатывается слюнными и другими железами. Цепочка событий выглядит так:
- ЭФР связывается с мембранным рецептором стволовой клетки эпителия.
- Активируется каскад МАП-киназ (митогенактивируемых протеинкиназ).
- МАП-киназы фосфорилируют факторы транскрипции.
- Активируются гены раннего ответа, что ведет к синтезу транскрипционных факторов второго поколения.
- Включаются гены позднего ответа, отвечающие за выработку циклинов D и киназ Cdk4/6.
- Образованные комплексы запускают новый клеточный цикл.
Специфичность фаз и принцип «эстафеты»
Вся система работает по принципу «эстафеты». Комплекс, управляющий текущей стадией, решает сразу три задачи: инактивирует (или разрушает) комплекс предыдущего этапа, стимулирует события своей фазы и подготавливает базу для активации комплекса следующей стадии.
- $G_1$-период: В начале работают комплексы циклин D-Cdk4/6. Они возвращают клетку из состояния покоя ($G_0$) и помогают пройти «точку рестрикции». Во второй половине фазы эстафету перехватывает циклин E-Cdk2, подготавливая аппарат синтеза ДНК.
- S-период: Основной фермент — киназа Cdk2. Она дважды меняет партнеров: сначала связывается с циклином А, затем с циклином В. Эта смена меняет субстратную специфичность киназы, позволяя фосфорилировать новые белки для репликации.
- $G_2$-период и Митоз: Комплекс циклин B-Cdk2 работает в конце S-периода и начале $G_2$-периода, стимулируя образование киназы Cdk1. Затем формируется циклин B-Cdk1 — митоз-стимулирующий фактор (MPF, mitosis-promoting factor). Именно этот комплекс руководит всем процессом деления.
Детали молекулярных переходов
Каждая комбинация «циклин-киназа» имеет свои молекулярные мишени:
- Преодоление точки рестрикции ($G_1$): Комплекс фосфорилирует ингибиторный белок pRb (белок ретинобластомы). Инактивация pRb высвобождает фактор транскрипции E2A-DP, который до этого был угнетен. Этот фактор запускает наработку ферментов для синтеза дезоксирибонуклеотидов и синтез циклинов E, A, B.
- Управление репликацией (S): Репликативный комплекс (РК), состоящий из 15–20 белков, связывается с точками начала репликации еще в $G_1$-периоде. Комплексы S-периода фосфорилируют белки РК, что дает двойной эффект: стартует удвоение ДНК, и одновременно РК теряет способность связываться с точками начала повторно. Это гарантирует, что каждая хромосома удвоится ровно один раз за цикл.
- Инициация митоза (M): Накопленный в $G_2$-фазе комплекс MPF (циклин B-Cdk1) поддерживается в неактивном состоянии. Его активация запускает масштабный каскад реакций фосфорилирования, реализуя процессы профазы митоза.
Для запоминания последовательности ключевых циклинов по фазам цикла можно использовать фразу: «Dеление Eдва Aктивно Bез киназ» (Циклин D — старт G1, E — конец G1, A — S-фаза, B — G2 и митоз).
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое точка рестрикции и как клетка её проходит?
Это ключевой контрольный момент в $G_1$-периоде. Для её прохождения комплекс циклин D-Cdk4/6 фосфорилирует и отключает белок pRb, что высвобождает фактор E2A-DP, запускающий синтез необходимых для дальнейших стадий ферментов.
Почему ДНК не удваивается дважды за один цикл?
Комплексы S-периода фосфорилируют репликативный комплекс. Это не только активирует старт репликации, но и навсегда блокирует способность комплекса повторно связываться с точками начала репликации в текущем цикле.
Что такое фактор MPF?
MPF (mitosis-promoting factor) — это митоз-стимулирующий фактор, представляющий собой комплекс циклин B-Cdk1. Он накапливается в $G_2$-периоде и при активации «вводит» клетку в митоз.
Что ещё разобрать по теме
- Структура и компоненты репликативного комплекса (15–20 белков)
- Подробный каскад МАП-киназного пути передачи сигнала
- Функции генов раннего и позднего ответа
- Мишени фосфорилирования комплекса MPF в профазе митоза
- Роль белка ретинобластомы (pRb) как супрессора опухолей
Разберите тему целиком в курсе «Гистология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Регуляция клеточного цикла» и ещё 3 438 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 137 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Ядро клетки. Деление клетки»
Бесплатные видеоуроки: гистологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.