Механизмы индукции толерантности
Для полноценной активации Т-лимфоциту требуется не только распознать антиген своим рецептором, но и получить дополнительный подтверждающий сигнал. Главный механизм развития анергии, который работает как в тимусе (центральном органе), так и на периферии — это выпадение костимулирующего сигнала.
Это происходит в двух основных вариантах:
- Дефект на стороне антигенпрезентирующей клетки (АПК): отсутствие костимулирующих молекул (в первую очередь B7) на поверхности кортикальных тимических эпителиальных клеток (кТЭК) в тимусе или на соматических клетках в периферических тканях.
- Дефект на стороне лимфоцита: отсутствие рецепторных молекул (CD28) непосредственно на мембране созревающих тимоцитов.
Если Т-клетка «видит» антиген, но не получает сигнал через связку CD28-B7, она не активируется, а переходит в спящее, анергичное состояние.
Молекулярные изменения внутри анергичной клетки
Отсутствие костимуляции приводит к тому, что внутриклеточная передача сигнала от Т-клеточного рецептора критически ослабляется. Это запускает каскад молекулярных поломок:
- Нарушение работы транскрипционных факторов. Из трех главных факторов, которые должны активироваться при презентации антигена, сильнее всего страдает синтез AP-1 (представляющего собой димер белков c-Fos и c-Jun).
- Падение экспрессии генов. Дефект передачи сигнала через комплекс TCR/CD28 ведет к резкому снижению экспрессии гена интерлейкина-2 (IL-2). Этот цитокин жизненно необходим для полноценной пролиферации и активации Т-клеток.
- Включение ингибиторов. В процессе развития анергии важную роль играет фактор Cbl-b, который выступает в качестве активного внутриклеточного ингибитора активации.
Закономерным итогом таких глубоких молекулярных изменений становится апоптоз — ускоренная запрограммированная гибель ареактивной клетки.
Экспериментальные доказательства периферической анергии
Существование анергии как механизма периферической толерантности было блестяще доказано в опытах на трансгенных мышах.
Ученые взяли мышей с базовым генотипом H-2ª и ввели им два дополнительных гена:
- Гены H-2ᵇ, которые искусственно заставили экспрессироваться только в клетках поджелудочной железы.
- Гены Т-клеточного рецептора (TCR), специфичного именно к молекулам H-2ᵇ (они экспрессировались в Т-лимфоцитах).
Что показал эксперимент? В тимусе созревающие Т-клетки прекрасно распознавали H-2ᵇ и формировали полноценные специфические Т-киллеры. То есть, физического уничтожения (элиминации) этого клона в центральном органе иммунной системы не произошло. Однако, когда эти же Т-киллеры выходили на периферию (где в поджелудочной железе их ждала мишень H-2ᵇ), они абсолютно не реагировали на нее.
Исследователи обнаружили, что эти ареактивные Т-лимфоциты временно присутствуют в периферическом русле. Это стало прямым доказательством: периферическая толерантность поддерживается за счет анергии Т-клона, а не только путем его полной физической элиминации в тимусе.
Примечание: В отличие от Т-клеток, индукция аналогичного состояния анергии у В-лимфоцитов представляет собой гораздо более сложный и проблематичный для изучения процесс.
Вопросы с занятий и экзамена
В чем главная причина развития анергии Т-лимфоцита?
Анергия развивается из-за отсутствия костимулирующего сигнала (взаимодействия молекул B7 на АПК и CD28 на Т-клетке) в момент, когда рецептор лимфоцита распознает антиген.
Синтез какого цитокина нарушается при анергии сильнее всего?
Сильнее всего падает экспрессия гена интерлейкина-2 (IL-2), который критически важен для активации и размножения Т-лимфоцитов.
Какой транскрипционный фактор блокируется при анергии?
В наибольшей степени нарушается образование фактора AP-1, состоящего из димера белков c-Fos и c-Jun.
Какова дальнейшая судьба анергичной Т-клетки?
Обычным исходом состояния глубокой анергии является ускоренная гибель лимфоцита путем программируемой клеточной смерти — апоптоза.
Что ещё разобрать по теме
- Взаимодействие молекул B7 и CD28: механизмы костимуляции в норме
- Роль транскрипционного фактора AP-1 (c-Fos/c-Jun) в иммунном ответе
- Функции интерлейкина-2 (IL-2) при активации лимфоцитов
- Белок Cbl-b как ингибитор активации Т-клеток
- Отличия механизмов анергии Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Анергия Т-лимфоцитов» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.