Центральная толерантность и отрицательная селекция
Центральная толерантность формируется в первичных лимфоидных органах: тимусе (для Т-клеток) и костном мозге (для В-клеток). Главный механизм на этом этапе — делеция (элиминация) клонов.
В тимусе процесс происходит на стадии двойных положительных тимоцитов (CD4+CD8+). В этот период клетки имеют низкий уровень антиапоптотических факторов и крайне уязвимы. Клетки медуллярного эпителия и дендритные клетки презентируют им комплексы из собственных пептидов и молекул MHC. Если Т-клеточный рецептор (TCR) связывается с таким аутоантигеном с высоким сродством, тимоцит получает сигнал к апоптозу и погибает.
Чтобы иммунная система не атаковала ткани других органов (например, щитовидную железу), в медуллярном эпителии тимуса работает ген AIRE (Autoimmune Regulator). Он запускает случайную эктопическую экспрессию специфических внетимусных антигенов. Их презентация позволяет отбраковать подавляющее большинство потенциально опасных аутоагрессивных клонов.
Периферическая толерантность: анергия и редактирование
Поскольку популяции лимфоцитов постоянно обновляются, а селекция в тимусе не обладает 100% эффективностью, часть аутореактивных клеток неизбежно выходит в кровоток. Для их контроля на периферии существуют страховочные механизмы.
- Анергия. Это состояние стойкой функциональной неотвечаемости. Оно развивается, если Т-лимфоцит распознает свой антиген, но не получает второго, костимулирующего сигнала (взаимодействия CD28 с молекулами CD80/CD86 на антигенпрезентирующей клетке). Отсутствие костимуляции блокирует внутриклеточные сигнальные пути (в частности, Ras-зависимую ветвь МАР-каскада), и клетка теряет способность активироваться.
- Редактирование рецепторов. При встрече незрелой клетки с аутоантигеном может запуститься процесс спасения лимфоцита. У Т-клеток возобновляется экспрессия генов RAG и происходит повторная перестройка TRAV-гена $\alpha$-цепи TCR. В результате рецептор меняет специфичность, и клетка перестает реагировать на собственные ткани.
Роль регуляторных Т-клеток (Treg)
Пассивных механизмов удаления и анергии недостаточно для надежной защиты. Третий важнейший эшелон — доминантная толерантность, опосредованная естественными регуляторными Т-клетками (Treg).
В процессе развития в тимусе порог сродства к аутоантигенам, необходимый для гибели, у будущих Treg выше, чем у обычных лимфоцитов. Поэтому они избегают отрицательной селекции и выходят на периферию. Их фенотип отличается наличием маркеров CD4+, CD25hi, CTLA-4+ и внутриклеточного фактора FOXP3.
Мигрируя в лимфоузлы, аутоспецифичные Treg активно тормозят эффекторные Т-клетки, которые смогли ускользнуть от делеции и анергии. Подавление происходит как при прямом клеточном контакте, так и за счет выработки ингибирующих цитокинов — TGF-β и IL-10 (клетками типов Th3 и Tr1).
Игнорирование и мукозальная толерантность
Аутотолерантность может поддерживаться пассивно за счет игнорирования. Иммунная система просто не реагирует на антиген, если его концентрация ниже определенного порога или он скрыт за плотными тканевыми барьерами (в иммунологически привилегированных органах). При повреждении барьеров или опухолевом росте (когда концентрация белка резко возрастает) такое игнорирование прерывается.
Особым видом периферической неотвечаемости является толерантность слизистых оболочек (например, пищевая толерантность или исторически описанный феномен паралича Фельтена). Судьбу антигенов, проникающих через кишечный барьер и захватываемых дендритными клетками, решает наличие PAMP (патоген-ассоциированных молекулярных паттернов). Если пищевые молекулы не содержат PAMP, рецепторы врожденного иммунитета не активируются, воспалительные цитокины не выделяются, и формируется стойкая толерантность.
Запомнить четыре кита аутотолерантности помогает формула «УБИР»: Удаление (элиминация в тимусе), Блокада (анергия без костимуляции), Игнорирование (изоляция барьерами), Регуляция (активное подавление с помощью Treg).
Вопросы с занятий и экзамена
Идеальна ли отрицательная селекция в тимусе?
Нет. Механизм элиминации не достигает 100% эффективности, поэтому единичные аутоспецифические клоны могут выходить на периферию, где их сдерживают другие механизмы.
Что происходит при мутациях в гене AIRE?
Отсутствие полноценной работы гена AIRE нарушает отрицательную селекцию в тимусе, что неизбежно ведет к фатальным полиспецифическим аутоиммунным процессам.
Как доказывают наличие отрицательной селекции Т-клеток?
В экспериментах с использованием трансгенов. Введение зародышам мышей генов рецептора с известной специфичностью показывает, что при наличии в тимусе соответствующего аутоантигена происходит тотальная элиминация таких Т-клеток.
Почему мы не даем иммунный ответ на пищу?
Пищевые молекулы не содержат PAMP. Дендритные клетки, захватывающие их в слизистой, не получают активирующих сигналов, что приводит к системному отсутствию иммунного ответа (пищевой толерантности).
Что ещё разобрать по теме
- Молекулярные механизмы анергии: роль киназ ZAP-70, Lck и МАР-каскада.
- Экспериментальные модели доказательства толерантности (мыши с антигеном H-Y).
- Особенности отрицательной селекции В-лимфоцитов в костном мозге.
- Пути поступления антигена через слизистую оболочку и функция М-клеток.
- Механизмы подавления иммунного ответа клетками Th3 и Tr1 (роль цитокинов).
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Аутотолерантность» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.