Механизм развития иммунологической толерантности
Когда в кишечник или дыхательные пути попадают молекулы, лишенные PAMP (например, пищевые белки или безвредные аэроантигены), запускается каскад реакций, ведущий к анергии Т-лимфоцитов.
Процесс начинается с захвата антигенов М-клетками эпителия. Поскольку маркеров опасности нет, клетки врожденного иммунитета не активируются. Вместо этого они выделяют супрессорные факторы: макрофаги секретируют PGE2, а эпителиоциты — TGFβ и TSLP.
В такой среде формируется особый толерогенный фенотип дендритных клеток — DC2. В процессе миграции в лимфоузлы они:
- Слабо экспрессируют молекулы MHC и костимуляторы (CD80, CD86).
- Выделяют IL-10 (подавляет клеточный иммунитет).
- Совершенно не синтезируют IL-12.
Взаимодействуя с CD4+ Т-клетками через коингибитор CTLA-4, толерогенные дендритные клетки блокируют их активацию. В результате индуцируется анергия или ускоренная гибель эффекторных Т-лимфоцитов, а вместо них развиваются регуляторные субпопуляции (Tr1 и Th3), которые секретируют IL-10 и TGFβ, закрепляя состояние неотвечаемости.
Запуск активного иммунного ответа
Если антиген несет на себе PAMP (является патогеном), события развиваются по другому сценарию. Реакция протекает на фоне мощного провоспалительного ответа клеток врожденного иммунитета.
Распознав патоген, макрофаги и эпителиоциты резко снижают выработку супрессорных факторов и начинают секретировать провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-1β) и хемокины. Это привлекает лейкоциты из кровотока и предопределяет формирование иммуногенных дендритных клеток — DC1.
Клетки фенотипа DC1 отличаются усиленной экспрессией костимулирующих молекул и активной секрецией IL-12. Мигрируя в лимфоузлы, они связываются с CD4+ Т-лимфоцитами через рецептор CD28. Это приводит к дифференцировке эффекторных клеток:
- Th1 запускают мощный клеточный иммунный ответ.
- Th2 секретируют IL-4 и IL-5, стимулируя усиленный синтез секреторного IgA.
Последствия срыва толерантности
В норме толерантность защищает нас от реакций на пищу и комменсальную микрофлору (которая хоть и имеет PAMP, но их набор вызывает преимущественно толерогенные эффекты). Нарушение этих механизмов ведет к тяжелым патологиям:
- Пищевая аллергия — гиперактивность Th2-лимфоцитов и IgE+ В-клеток. Может проявляться тяжелыми формами непереносимости, например, к глютену.
- Респираторная аллергия — возникает при нарушении толерантности к аэрогенным антигенам (встречается значительно чаще пищевой).
- Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — результат срыва толерантности к собственной микрофлоре:
- Болезнь Крона: преобладает Th1-ответ с избытком IFNγ и TNFα.
- Язвенный колит: гиперактивация Th2-клеток с гиперсекрецией IL-4 и IL-13.
Иммунологически привилегированные органы
Концепция избегания иммунного ответа применима не только к слизистым оболочкам. Существуют органы (головной мозг, внутренние камеры глаза, семенники, беременная матка), повреждение которых воспалительным процессом недопустимо с точки зрения эволюции — воспаление навредит им сильнее, чем сам патоген. В них формируются иммунологические привилегии.
Защита таких зон обеспечивается тремя эшелонами:
- Изоляция (местная, пассивная): наличие плотных тканевых барьеров (например, гематофтальмического) и отсутствие лимфатического оттока.
- Иммуносупрессия (местная, активная): дефицит антигенпрезентирующих клеток и присутствие локальных супрессорных факторов.
- Иммунорегуляция (системная, активная): работа регуляторных Т-клеток.
Клинически важно: изоляция органов никогда не бывает абсолютной. В организме всегда циркулируют Т-лимфоциты, способные распознать антигены изолированных тканей, если барьер будет поврежден.
Чтобы не путать цитокины и клетки, используйте ассоциацию: DC0 (DC2) выделяют IL-10 (ноль воспаления), создавая регуляторные клетки. DC1 выделяют IL-12 (один-два — сигнал тревоги), запуская воспаление через Th1 и Th2.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему нормальная микрофлора кишечника не вызывает воспаление, если у бактерий есть PAMP?
Симбиотические микроорганизмы действительно экспрессируют PAMP, однако их качественный набор отличается от паттернов истинных патогенов. При взаимодействии комменсалов с иммунными клетками слизистой оболочки преобладают толерогенные сигналы.
Какова роль пейеровых бляшек в развитии пищевой толерантности?
Пейеровы бляшки — это главное место, где дендритные клетки впервые сталкиваются с пищевыми антигенами, поступающими через М-клетки. Если эти структуры отсутствуют, развитие оральной толерантности невозможно.
Прекращается ли синтез антител при формировании иммунологической анергии в кишечнике?
Нет, синтез секреторного IgA сохраняется. Это единственный компонент иммунного ответа, который активен в обоих случаях: и при воспалительной реакции на патоген, и при толерантности к пище.
Что ещё разобрать по теме
- Молекулярные механизмы работы коингибирующей молекулы CTLA-4
- Особенности строения и функции М-клеток кишечного эпителия
- Цитокиновые профили при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК)
- Активные механизмы иммуносупрессии в иммунопривилегированных органах
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Толерантность слизистых оболочек» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.